多囊卵巢综合征病因与治疗方案面面观
北京12月8日电 (记者 杜燕)“十三五”以来，截至2020年10月，北京累计退出一般制造业企业2154家，阶段性完成集中退出工作，疏解提升区域性批发市场和物流中心773个。 这是北京市发展改革委党组成本站
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多囊卵巢综合征是以卵巢呈多囊样改变、卵泡发育异常、胰岛素抵抗和高雄激素血症为主要临床特征的一种内分泌疾病，是女性不孕的主要原因。其在世界范围内的发病率为5%～15%，在我国的发病率约为5.6%，遗传、生活方式、产前激素水平、环境等都可能是PCOS发生的影响因素。对其病因与治疗策略的探究是相关领域的持续议题。这份由约旦研究团队发表的综述对其病因与治疗方案进行了较为全面的介绍。2022年10月9日，这项文献综述以“An update of polycystic ovary syndrome: causes and therapeutics options”为题，发表在Cell Press细胞出版社期刊Heliyon上。
多囊卵巢综合征（PCOS）是一种以月经不调、慢性无排卵、多毛、雄激素性脱发和为特征的异质性疾病。患者因疾病表型、患者年龄和生活方式等方面的差异在诊断时可有不同的表现。大多数患者是因雄激素过多、月经不调和不孕等PCOS的临床症状寻求医疗护理，而非PCOS本身。研究表明，PCOS与80%的无排卵性不孕有关；然而，PCOS诱导无排卵的确切机制仍未确定。PCOS的治疗策略主要取决于预期目标和临床疗效。生活方式干预仍然是寻求怀孕的超重女性的一线治疗选择。此外，二甲双胍和枸橼酸氯米芬等药物也可用于诱导排卵。目前，许多患者倾向于使用一些在许多PCOS管理研究中被证明具有潜在治疗益处的草药。本综述的目的是讨论PCOS诱导的不孕和可用的治疗选择，以及新型冠状病毒感染对生育的影响。本文在Pubmed、Scopus、EMBASE和Google数据库中搜索讨论PCOS诱导的不孕的研究。文献检索揭示了治疗PCOS所致不孕症的正确治疗方案，治疗应根据患者的主诉、生殖和疾病表型进行调整。总之，使用特定的治疗药物和患者对生活方式干预的依从性可以帮助患者恢复生殖和代谢健康。
多囊卵巢综合征（PCOS）是育龄女性最常见的慢性生殖和代谢性内分泌紊乱，估计全球患病率为4%-21%。公元前377-460年，希波克拉底首次将PCOS描述为“月经少于3天或量少的女性。她们身体强健，肤色健康，外表男性化，不担心生育，也不怀孕”。PCOS是一种异质性疾病，其特征为雄激素过多症、月经不调和多囊卵巢三联征。因此，根据疾病表型、患者年龄和生活方式，患者可表现为该三联征的不同表现。然而，大多数患者因雄激素过多症、月经不调和不孕等临床症状而就医。
PCOS中常见的高雄激素血症临床症状包括多毛症、雄激素性脱发和。PCOS患者可能主诉月经少、继发性闭经或功能失调性子宫出血。除了不孕之外，还会导致严重的并发症，如代谢综合征、糖尿病、血脂异常、子宫内膜癌和心血管疾病。由于这些并发症，PCOS被认为是一种代谢生殖综合征。因此，患有PCOS的女性应该早期诊断、正确治疗并仔细随访，以避免这些不利影响。
不断发展的个性化医学领域在PCOS患者的临床管理中发挥着越来越重要的作用。相关基因中单核苷酸多态性特征使得我们能够使用基因检测来预测各种疗法的疗效并避免治疗限制毒性。本综述的目的是将PCOS描述为一种多方面的疾病，并展示治疗PCOS诱导的不孕症的可用治疗方案。此外，个性化治疗有用性的新证据和相关的遗传基础也在本综述中讨论。
多毛症和不孕是导致PCOS患者就医的主要原因。PCOS占不排卵性不孕的80%。通常，大多数PCOS引起的不排卵患者的月经周期不规律，通常表现为闭经或月经少，合并雄激素过多症。PCOS引起不排卵的确切机制尚未确定；然而，有证据支持多囊卵巢中某些卵泡的早期成熟会导致窦卵泡生长停滞。PCOS所导致的不排卵，其特征是颗粒细胞中的优势卵泡无法分类，从而导致卵泡发育停滞。这将导致雌二醇（和孕酮）的产生增加，从而抑制内源性卵泡刺激素。Gorry等人认为，PCOS患者的颗粒细胞环境可能导致胰岛素和黄体生成素（luteininghornal，LH）之间的界面异常。证据表明LH分泌的增加与高胰岛素血症有关，这是PCOS无排卵女性的特征之一。此外，与未罹患PCOS的女性相比，PCOS女性更容易发生代谢紊乱，如糖尿病和血脂异常。据报道，葡萄糖耐受不良和糖尿病的患病率分别为23%-35%和4%-10%。
抗苗勒管激素或苗勒管抑制激素（AMH或MIH）是一种糖蛋白激素，由女性窦前和小窦卵泡的颗粒细胞释放。AMH除了在下丘脑-垂体-性腺轴上发挥重要作用外，还在性腺功能和性分化中发挥重要作用。AMH可作为PCOS和卵巢保护层相对大小的分子生物标志物。AMH受体在促性腺激素释放激素（GnRH）神经元中表达。文献证据表明，PCOS女性的GnRH被破坏，AMH的血清水平普遍升高。因此，PCOS女性不孕的病理生理学可能涉及AMH依赖性GnRH释放调节的紊乱。
肥胖占PCOS不孕病例的90%，是不孕的独立因素，可能引起许多产科并发症。肥胖（BMI30 kg/m2）与无排卵相关，雄激素浓度增加，会导致不孕风险增加。肥胖PCOS患者体重减轻后，由于循环胰岛素和雄激素水平降低，其月经周期和生育能力会改善。
PCOS有3个有效的诊断标准，第一个诊断标准由美国国立卫生研究院于1990年制定。2003年，该标准扩大到包括其他临床特征，称为鹿特丹标准。美国雄激素过多和多囊卵巢综合征协会（AE-PCOS）于2006年制定了一套新的诊断标准。然而，鹿特丹标准仍然是各专业医生中使用最多的标准。
PCOS的诊断是排他性的，这意味着医生必须排除临床、生化和形态学表现相似的其他常见疾病，包括甲状腺疾病、高催乳素血症和非类先天性肾上腺皮质增生。例如，原发性甲状腺功能减退症患者可能表现为月经不调、不孕和超重。这些患者的实验室检查可能发现游离和总睾酮、游离和总雌二醇、催乳素和LH轻度升高。此外，超声检查经常可见卵巢形态学改变，如双侧多囊性外观。
根据鹿特丹标准，PCOS有4种表型。典型表型包括同时存在雄激素过多症和排卵功能障碍，伴（A）或不伴（B）多囊卵巢形态。然而，正常排卵的女性有“排卵表型”（C）。“非雄激素过多症表型”是第四种排卵功能障碍表现为多囊卵巢而不伴有明显雄激素过多症的类型。
PCOS被认为是女性无排卵最常见的促成因素，被诊断患有PCOS的女性不孕风险会较正常相比大约高15倍。PCOS女性通常抱怨少排卵或无排卵，因此每月没有成熟的卵子可供受精。此外，他们更有可能发生与生殖衰竭相关的并发症，如子痫前期、早产临产和妊娠期糖尿病。PCOS不孕女性应进行不孕检查，包括病史、体格检查、影像学检查和实验室检查，以排除其他不孕原因。
不孕是女性就诊PCOS的主要原因。幸运的是，随着科学循证治疗方法的进步，有许多成功的PCOS不孕的非药物和药物治疗方法。这些治疗策略的主要目的是诱导排卵。在本综述中，我们将讨论生活方式改变、药物治疗、草药和辅助生殖技术在PCOS不孕管理中的作用。
对于寻求妊娠的PCOS肥胖女性，减重被认为是一线治疗。对于所有超重或肥胖的PCOS女性（BMI25 kg/m2），通过生活方式干预减重被认为是一线治疗。相反，对于体型偏瘦的女性（BMI25 kg/m2），预防体重增加是必要的。一些研究表明，减重至少占总体重的5-10%可以改善与PCOS相关的代谢、心理和生殖障碍。这些结果与降低胰岛素不敏感性、降低雄激素水平和恢复排卵有关。
研究发现，富含饱和脂肪酸的饮食可通过增加血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）水平和外周白细胞抑制细胞因子-3（SOCS-3）的表达来促进脂多糖介导的炎症反应。与高升糖饮食相比，低升糖饮食能够降低PCOS女性的胰岛素抵抗、空腹胰岛素、总胆固醇、低密度脂蛋白（LDL）、雄激素水平和腰围。此外，最近的一项系统评价显示，剧烈运动后PCOS女性的BMI、WC、空腹胰岛素和胰岛素抵抗显著改善。此外，生活方式改变可显著改善PCOS相关的生殖异常。
PCOS女性的心理健康也是一个非常重要的问题，她们更容易抑郁和焦虑。睡眠障碍在这些女性心理健康问题的病因和发展中发挥了作用。此外，睡眠不足会导致代谢和内分泌变化，如糖耐量降低、胰岛素敏感性降低、晚上皮质醇浓度增加、瘦素水平降低以及饥饿和食欲增加。因此，建议将患有睡眠障碍的患者转诊给专门诊断和治疗睡眠障碍的医生。关注生活方式管理的研究结果非常有希望，并证明这种策略对疾病过程有重大影响，同时具有成本效益。医生应该鼓励那些患有PCOS的人开始在日常生活方式中做出积极的改变，以加强和保持体重减轻以及防止体重增加。
氯米芬是一种选择性雌激素受体调节剂，也是多囊卵巢综合征女性最常用的促排卵药物。临床上，氯米芬竞争性拮抗下丘脑雌激素受体，增加促性腺激素释放激素的释放。较高的GnRH导致垂体FSH的产生和分泌增加，从而刺激卵泡生长。推荐的初始剂量为50 mg/d，口服约从月经周期的第2~5天开始，持续5天。排卵通常在治疗结束后5-10天发生。如果上一个周期没有排卵，剂量可增加50 mg/d。
来曲唑是一种芳香化酶，其作用机制是可逆地抑制雄激素芳构化为雌激素，从而通过抑制雌激素在下丘脑上的负反馈回路来增加垂体的FSH分泌。来曲唑的剂量范围为2.5-7.5 mg/d，从月经周期的第3-7天开始，持续5天。目前，来曲唑比氯米芬更适合用于促排卵，主要原因有两个：第一，在PCOS不孕女性中，来曲唑的排卵率（61.7% vs. 48.3%）和活产率（27.5% vs. 19.1%）高于氯米芬。其次，来曲唑具有较高的消除率和较短的半衰期，副作用较少。然而，由于尚未获得美国食品药品监督管理局的不孕不育治疗批准，来曲唑正被超说明书使用。尽管存在这一缺点，但来曲唑仍应被考虑，因为它优于其他药物，并且是氯米芬耐药情况下的重要替代药物。
一些临床试验显示，与安慰剂相比，二甲双胍可显著提高PCOS女性患者的排卵率。此外，一项对随机安慰剂对照试验的荟萃分析显示，二甲双胍可改善临床妊娠率和活产率。此外，与单独使用枸橼酸氯米芬相比，在氯米芬的基础上加用二甲双胍可提高临床妊娠率和排卵率。
二甲双胍通常用于促排卵的剂量为1500-2500 mg/d，分为2-3个剂量。二甲双胍最常见的副作用是恶心、腹痛、腹泻和胀气，这些副作用与随后的依从性有限有关。这些副作用可以通过处方缓释片或与食物一起服用二甲双胍来预防。过去几十年来，二甲双胍的潜在生殖益处引起了广泛关注，因为它改善胰岛素抵抗的能力阻断了PCOS发病的一个重要因素。此外，研究已证明二甲双胍与氯米芬具有协同作用。
促性腺激素是由垂体内源性产生的激素，在对氯米芬无反应时用作诱导排卵的二线药物。它通过刺激卵巢中卵泡的生长和发育发挥作用。高纯度尿源性FSH、重组FSH和高纯度人类绝经期促性腺激素是市场上主要的促性腺激素。这些药物最常见的缺点是增加卵巢过度刺激综合征和多胎妊娠的风险。
药物基因组学是改善药物选择、减少不良反应、改善患者依从性和节省医疗费用的重要方法。虽然二甲双胍被推荐作为诱导PCOS患者排卵的一线%的患者未能达到治疗目标。根据目前的证据水平，PCOS患者可能受益于基因检测。例如，STK11（或LKB1）和OCT1基因的多态性分别对二甲双胍的药效学和药代动力学有影响。这些多态性可能有助于识别二甲双胍无应答者，这些患者可能受益于替代治疗。在PCOS女性中，STK11 rs8111699 SNP的突变基因型（GG）G等位基因携带者与野生基因型（CC）携带者相比，排卵频率显著改善。恢复排卵是治疗许多患者主诉的关键部分，包括不孕、异常或无子宫出血，以及减少多毛症、和脱发等雄激素过多症状。
另一方面，OCT1基因的多态性影响二甲双胍的药代动力学。OCT1介导药物在肝脏中的转运。OCT1基因的遗传变异与二甲双胍的肝脏摄取减少有关，并可能导致对药物反应的变异。之前的一项研究纳入了87名PCOS和113名对照女性，分析了OCT1 rs683369和rs628031多态性的影响。结果显示，SNP频率与基线时的糖耐量试验（OGTT）读数无关。然而，与野生型基因型患者相比，OCT1 rs683369的G等位基因和/或OCT1 rs628031的A等位基因的PCOS患者在接受治疗后胰岛素敏感性增加。最近文献中提出了其他候选基因，包括卵泡刺激素受体（FSHR）和AR雄激素受体。
在过去十年中，女性对草药的使用显著增加。根据文献，五分之二的PCOS女性使用草药来缓解症状。草药是治疗多囊卵巢综合征的一个有价值的选择。妇科医生报告说，使用这种补充药物的趋势有所增加。这些草药中的许多对伴随多囊卵巢综合征的生殖和代谢紊乱都有效，与传统治疗的长期使用相比，副作用最小。
肉桂是一种草药，在传统健康实践中广泛用于调节PCOS患者的月经周期。这一流行做法得到了几项临床研究的支持。脱氢表雄酮（DHEA）诱导的PCOS小鼠模型显示，肉桂治疗组恢复了周期性和卵巢形态。改善代谢危险因素是肉桂使用的另一个有益效果，该效果在双盲随机对照临床试验中得到证实。
姜黄素（Curcumin）是热带草本姜黄（Curcuma longa Linn）根茎中发现的活性成分之一。它是一种食品添加剂和着色剂，具有明亮的橙。姜黄素具有多种生物活性，包括抗氧化、抗炎、抗微生物、抗肿瘤、心脏保护和神经保护作用，涉及多种机制。这种广泛的药理活性促进了对其在PCOS中潜在作用的研究。戊酸雌二醇诱导PCOS的大鼠模型表明，腹腔注射姜黄素治疗的PCOS组白细胞介素-6（IL-6）和C反应蛋白（CRP）水平明显低于未治疗的PCOS组。此外，卵巢中TNF-α的表达较低。姜黄素能够显著降低卵巢中活性氧和丙二醛水平，并提高超氧化物歧化酶水平，还能降低血清胰岛素水平，提高胰岛素敏感性定量检查指数。
甘牛至（Marjoram）是另一种传统上被患有PCOS的女性用来恢复月经规律的草药。虽然没有足够的研究调查甘牛至的潜在作用，但一项临床随机对照试点研究显示甘牛至降低肾上腺雄激素水平和提高胰岛素敏感性的能力。在DHEA诱导的PCOS大鼠模型中，甘牛至治疗组雌二醇水平显著降低，胰岛素敏感性提高。此外，甘牛至显示出降低卵巢重量的能力，这表明卵巢囊肿的数量减少。最后，有证据表明甘牛至的抗炎和抗氧化作用将针对PCOS的拟议发病机制。
手术干预为那些对传统医学治疗不感兴趣的患者提供了另一种机会。腹腔镜卵巢钻孔（LOD）是一种微创手术方法，用于治疗医疗选择失败后PCOS相关的不孕症。在这一过程中，卵巢和间质表面的穿孔可以通过腹腔镜卵巢电灼术（单极或双极透热术）或使用二氧化碳（CO2）、氩或掺钕钇铝石榴石晶体激光器进行激光汽化来完成。LOD通过两种机制发挥作用：疏松多囊卵巢的浓缩皮质层，破坏负责雄激素产生的卵泡和基质，从而降低血浆雄激素水平并使下丘脑垂体轴正常化。
在一项临床试验中，50名对CC有抵抗力的不孕PCOS女性被纳入研究LOD对激素谱的影响。采集血样测量LOD前后的血清睾酮、LH和FSH水平。结果显示，LOD显著降低睾酮、LH和LH/FSH比率。此外，LH增加FSH，提高排卵率和临床妊娠。这种手术方法显示出卵巢过度刺激综合征（OHSS）、多胎妊娠的风险较低，因此与药物治疗相比，直接和间接成本较低。
减肥手术是为患有PCOS的肥胖女性减轻体重的手术。肥胖在PCOS的发病机制中起着重要作用，因此，通过减肥手术减肥可能会导致这些患者的身体和荷尔蒙发生巨大变化。医生通常为对生活方式改变和传统药物等其他干预措施没有反应的女性保留这一程序。
人工授精和体外受精（IVF）是最受欢迎的辅助生殖技术类型。它们主要用于患有PCOS的不孕女性，这些女性对促排卵药物有抵抗力，或者当PCOS伴有男性不孕因素或管状损伤时。人工授精时，从男性收集的大量精子将在排卵时间左右插入女性的子宫颈或子宫。而在IVF中，卵巢将被刺激产生大量卵泡，然后进行卵母细胞回收，然后在实验室受控环境中由男性收集的精子受精。一旦胚胎发育，它们将被转移到子宫内植入。
据估计，35岁以下女性的体外受精成功率为50%。然而，它可能与严重的OHSS有关。OHSS表现为卵巢增大、腹部腹水和由于血管通透性增加而导致的血管内血液浓缩。有一些建议的预防策略可以降低OHSS的风险。其中包括在卵巢刺激过程中同时使用阿司匹林，使用GnRH拮抗剂而不是GnRH激动剂来防止排卵和避免侵袭性卵巢刺激。
新型冠状病毒感染的爆发，让我们不能忽视它对生活各个方面的影响。计划体外受精的夫妇可能会想到一个问题：新冠感染会影响体外受精周期尝试的成功吗？一项观察性研究表明，患者的表现和卵巢储备在康复后的直接体外受精周期中没有受到影响。然而高质量胚胎（TQE）的比例下降，因此作者建议在恢复体外受精周期前间隔三个月（卵泡发生和精子发生所需的时间）。新冠mRNA疫苗是安全的，没有显示对生殖潜力有负面影响。根据一项回顾性队列研究，这是因为接受体外受精的接种疫苗和未接种疫苗的女性的妊娠结果和对受控卵巢刺激的反应是相同的。
许多接受体外受精的夫妇的治疗在新冠隔离期间被中断或推迟。这些夫妇受到了严重的心理影响。因此，建议生育中心支持他们的病人在下一次尝试中保持心理和身体健康。
总之，本文叙述性综述的结果讨论了针对PCOS所致不孕的各种可用治疗方案的研究。已经开发了许多成功的非药物和药物治疗方法来治疗这一问题。尽管诱导排卵仍然是这些治疗策略的主要目的，但患者坚持生活方式干预对恢复其生殖和代谢健康起着重要作用。对于对一线药物没有反应的患者，促性腺激素是下一步建议。最后，辅助生殖技术和LOD是诱导排卵治疗失败或有额外不孕因素的患者的替代选择。当其他解决方案不起作用时，减肥手术可以用于减轻患有PCOS的肥胖女性的体重。虽然有许多研究探讨了各种草药在治疗这种疾病中的作用，但需要进一步的临床研究来调查草药在多囊卵巢综合征引起的不孕中的生殖作用。
论文原文刊载于CellPress细胞出版社旗下期刊Heliyon上，点击“阅读原文”查看论文。
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