亚虹医药答科创板首轮24问市场空间、对赌协议等被问及
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8月9日，资本邦了解到，江苏亚虹医药科技股份有限公司(下称“亚虹医药”)回复科创板首轮问询。
在科创板首轮问询中，上交所主要关注公司专利出资、对赌协议、核心技术人员、合作研发、市场空间、同业竞争、研发费用、预计市值等24个问题。
具体看来，关于对赌协议，招股书披露，发行人、发行人全资子公司上海亚虹、发行人控股股东和实际控制人PANKE等于2020年10月与外部投资方股东签署了《投资协议》。目前，以发行人控股股东和实际控制人PANKE作为对赌当事人的部分投资方特殊权利仍存在恢复条款。
上交所要求发行人说明：(1)对赌协议签署及清理的过程、是否存在纠纷或潜在纠纷、是否存在其他利益安排;(2)附恢复效力的协议是否符合《科创板审核问答》等相关监管要求。
亚虹医药回复称，亚虹有限、上海亚虹、PANKE、ZHUANGCHENGFENGJOHN、泰州东虹、泰州亚虹与外部投资方股东于2020年10月签署了《关于江苏亚虹医药科技有限公司之投资协议》，约定了董事会决议事项、股东会投票权、领售权、股权转让限制、优先认缴权、优先购买权、共同出售权、清算优先权、股权回购、反摊薄权等一系列投资方优先权利和特殊权利(简称“投资方特殊权利”)。
为清理投资方特殊权利，上述主体签订了《关于江苏亚虹医药科技有限公司之投资协议之补充协议》(简称“《补充协议》”)，各方同意，《投资协议》项下的领售权、清算优先权、股权回购、反摊薄权中涉及亚虹有限或上海亚虹为责任主体的约定自动终止且自始无效，且不得恢复效力;除上述约定外，投资方特殊权利自公司向中国证监会地方派出机构递交上市辅导验收申请之前一日自动终止。
如果发行人未在辅导验收合格之日起六个月提交上市申请材料或上市申请材料未被受理、上市申请被撤回、否决或终止或在获得证监会批文后十二个月内未挂牌上市的，则领售权、股权转让限制、优先认缴权、优先购买权、共同出售权、清算优先权、股权回购和反摊薄权等投资方特殊权利应恢复效力，但该等被恢复条款的相应责任主体应不再包括亚虹有限或上海亚虹，且被恢复的其他投资方特殊权利应当选择不会导致公司控制权变化且不会影响公司持续经营能力的方式执行。
根据《补充协议》，亚虹有限、上海亚虹、PANKE、ZHUANGCHENGFENGJOHN、泰州东虹、泰州亚虹与外部投资方股东确认各方之间不存在与《补充协议》约定内容相冲突的任何形式的其他约定/文件/安排/承诺，也不存在其他任何约定/文件/安排/承诺涉及公司作为对赌协议当事人，或可能导致公司控制权变化，或与公司市值挂钩，或存在严重影响公司持续经营能力或者其他严重影响投资者权益的情形。
综上，截至本回复报告出具日，对赌协议签署及清理的过程不存在任何纠纷、潜在纠纷或其他利益安排。
如本回复报告“问题3关于对赌协议”之“一、对赌协议签署及清理的过程、是否存在纠纷或潜在纠纷、是否存在其他利益安排”之“对赌条款及/或其他投资方特殊权利条款签署及清理情况”部分所述，发行人股东约定的部分投资方特殊权利已彻底终止且不再恢复其法律效力，部分投资方特殊权利将在发行人辅导验收未受理、上市申请被撤回、否决或终止时自动恢复其效力。就可恢复效力的投资方特殊权利，保荐机构已根据《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答(二)》问题10的监管要求逐项核查。
因此，相关附恢复效力的投资方特殊权利，未将公司作为对赌协议当事人，不存在可能导致公司控制权变化的约定，未与公司市值挂钩，亦不存在严重影响公司持续经营能力或者其他严重影响投资者权益的情形，符合《上海证券交易所科创板股票发行上市审核问答(二)》问题10的监管要求。
关于市场空间，招股书披露，NMIBC目前以TURBT为标准治疗手段，辅以膀胱化学灌注治疗及免疫灌注治疗以防止复发和进展。已获批上市的灌注化疗药物包括吡柔比星、表柔比星、多柔比星，并且羟基喜树碱、丝裂霉素及吉西他滨等常见化疗药物也有临床使用。发行人在研管线的适应症为未经治疗的中危型NMIBC(单药)和复发的中高危型NMIBC(与化疗灌注联用，联合表柔比星灌注)。中国NMIBC市场规模2015年达到4亿元，2019年增长至7亿元，2015-2019年的复合年增长率为14.4%，中国NMIBC市场将继续保持增长，预计于2024年达到26亿元，2030年预计达到88亿元。2019年至2024年的复合年增长率为30.1%，2024年至2030年的预计复合年增长率将达到22.5%。
上交所要求发行人说明：(1)根据与CDE的会议纪要，各类被批准使用的化疗灌注药物之间的疗效无显著差别，在此情况下，发行人选择表柔比星联合用药的具体原因及考虑;(2)表柔比星目前的市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等，并据此测算发行人APL-1202产品联用的市场规模;(3)未经治疗的中危型NMIBC和复发的中高危型NMIBC各自的患者数量、比例及报告期的变动情况，结合产品依从性、医生临床用药习惯等分别测算两种适应症的市场渗透情况;(4)默沙东的PD-1肿瘤免疫帕博利珠单抗上市后的最新销售情况，结合问题11关于APL-1202的市场竞争情况分析，说明若该等药物在国内上市，对发行人潜在市场空间的影响;(5)NMIBC市场规模及增长情况的数据的来源，是否具有客观性、权威性依据;(6)要求发行人结合上述情况，对可预期的期间内，市场空间进行测算，并说明市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设以及使用的模型是否谨慎合理，相关参数、数据的来源是否具有客观性和权威性。
亚虹医药回复称，根据《膀胱癌诊疗规范(2018年版)》，常用灌注化疗药物包括表柔比星、吡柔比星、多柔比星，羟喜树碱、丝裂霉素、吉西他滨等。各化疗灌注药物之间的疗效无显著差别。发行人最初选择丝裂霉素作为APL-1202关键性II期临床试验用药，并与CDE进行了沟通。在获得CDE同意后，发行人联系了当时国内丝裂霉素唯一生产厂家浙江海正辉瑞制药有限公司，发现其即将停产丝裂霉素。发行人进行了市场调研，发现表柔比星是临床上常用化疗药物之一，且供货稳定。在征求了临床专家的建议后，发行人申请将联合用药改为表柔比星，并获得CDE同意。
根据米内网全国放大版中国城市公立医院的数据，2020年表柔比星的销售额约为8.26亿元。米内网由国家食品药品监督管理总局的直属单位南方医药经济研究所主办，是国内集医药健康产业研究、医院市场研究、零售市场研究、商业渠道研究、互联网在线医药健康信息服务于一体的综合性专业信息服务平台，其提供的数据向公众开放查询，具备权威性和客观性。
根据行业咨询机构弗若斯特沙利文的统计数据，国内表柔比星在NMIBC化疗灌注市场的治疗渗透率约为40%。弗若斯特沙利文为国际知名咨询机构，长期进行中国生物医药细分市场的行业研究和数据搜集工作，并将研究成果以付费报告形式向公众提供。发行人向弗若斯特沙利文购买的研究报告主要基于其独立调研形成的数据库中的相关行业研究积累，部分行业数据和分析内容已在弗若斯特沙利文官方网站公开披露，完整版报告公众可付费购买，并非定制数据。
根据调研访谈，目前临床使用药物均为灌注类药物，BCG灌注药物和化疗灌注药物在临床上的使用比例分别约为10%和90%，表柔比星在化疗灌注药物中的使用比例约为40-50%，由此可得到表柔比星的患者治疗渗透率约为40%。上述被访谈医生、专家任职单位的情况整理如下：①均为国内的甲等医院，泌尿外科或肿瘤学科位于全国排名前列或属于国家级、省级重点学科，其提供的数据具有权威性;②各医院主要位于北京、上海、广州国内一线城市，同时覆及国内二线和三线城市，样本患者的经济承受能力和用药习惯具有代表性;③医院覆盖全国华北、华东、华南、华中、东北、西北地区，样本的生活习性具有较强的代表性。
综上，通过专业数据库、国际知名咨询机构、全国公立医疗机构访谈调研所取得的表柔比星市场份额、销售规模、患者治疗渗透率等数据具有客观性和权威性。
APL-1202的二线治疗的临床试验方案为与表柔比星联用，鉴于APL-1202产品在疗效、安全性和患者依从性方面具备明显优势，患者联用意愿较强，医生用药习惯不会受到大幅影响，同时考虑到APL-1202上市后存在较大的市场需求及较为宽松的市场竞争环境，预计在医保的加持下APL-1202上市后有望有效渗透市场，并凭借其与表柔比星联用的优势可获得较为可观的市场份额。
在保守情形下，发行人预计APL-1202与表柔比星联用最终可替代当前表柔比星单药灌注治疗的市场份额，即达到与目前表柔比星相同的市场份额，即40%，据此测算得到2030年APL-1202中国市场二线亿元。
综上所述，APL-1202二线治疗的临床试验方案为与表柔比星联用，鉴于APL-1202产品在疗效、安全性和患者依从性方面具备明显优势，患者联用意愿较强，医生用药习惯不会受到大幅影响，同时考虑到APL-1202上市后存在较大的市场需求及较为宽松的市场竞争环境，预计在医保的加持下APL-1202上市后有望有效渗透市场，并凭借其与表柔比星联用的优势可获得较为可观的市场份额。
在保守情形下，发行人预计APL-1202与表柔比星联用最终可替代当前表柔比星单药灌注治疗的市场份额，即达到与目前表柔比星相同的市场份额，即40%。
关于APL-1202销售规模的详细测算过程参见本问题“六、请发行人结合上述情况，对可预期的期间内，市场空间进行测算，并说明市场空间测算所引用的参数、底层数据、所依据的假设以及使用的模型是否谨慎合理，相关参数、数据的来源是否具有客观性和权威性”中关于APL-1202市场空间的回复。
结合产品依从性、医生临床用药习惯及二线治疗关键性临床试验联用化疗药物表柔比星的市场份额，预计APL-1202二线治疗的渗透率可从上市首年的5%左右增长至40%左右的峰值水平;参考二线治疗的峰值渗透率水平，预计APL-1202一线治疗的渗透率可从上市首年的10%左右增长至40%左右的峰值水平。
帕博利珠单抗在2018年7月由NMPA批准上市，2020年国内销售收入达到24亿人民币。帕博利珠单抗目前在国内获批的适应症包括黑色素瘤、非小细胞肺癌在内的7项适应症，暂未获批膀胱癌相关适应症。
2020年，FDA有条件批准帕博利珠单抗作为单药治疗BCG无反应、高危性、伴有或不伴有乳头状肿瘤的原位癌(CIS)的NMIBC、且不适合或不接受膀胱切除术的患者。目前帕博利珠单抗尚未在国内开展NMIBC相关的临床试验，即使未来其以目前FDA获批的适应症在中国上市，对发现人潜在市场空间的影响亦较小，具体理由如下：
1、帕博利珠单抗目前获批适应症较为狭窄，对应患者人数较少。根据弗若斯特沙利文分析，NMIBC是指局限于膀胱黏膜层(CIS、Ta)及固有层(T1)，且肌层未见浸润的膀胱乳头状恶性肿瘤，其中Ta占70%、T1占20%、CIS仅占10%。同时，国内临床实践中以膀胱化疗药物为主，BCG的使用并不广泛，仅占10%左右，BCG无反应人群是经BCG治疗后复发或进展的患者。因此帕博利珠单抗预计在国内获批后在NMIBC领域的应用有较大的局限性。
2、帕博利珠单抗与APL-1202作用机理不同，理论上可与APL-1202联合使用。发行人的临床前研究发现，APL-1202具有增强抗肿瘤免疫的功能，在MIBC药效学模型上展现了很好的与PD-1单抗的联合用药效果。因此理论上APL-1202联合PD-1单抗的用药方案可以用于NMIBC和其他泌尿系统肿瘤。
发行人在申报材料引用的NMIBC市场规模及增长情况的数据的来源为弗若斯特沙利文发布的《创新泌尿生殖系统药物独立市场研究报告》，是通过市场主要竞争者的公司年报、样本医院销售统计、诊疗指南及文献的用药情况统计结合弗若斯特沙利文分析得出。数据来源一方面包括WHO、GlobalBurdenofDisease(GBD)、中国卫生健康统计年鉴、国家统计局、上市公司年报、中国肿瘤登记平台(NCCR)等公开信息;另一方面来源于对行业内的专家访谈和市场调研数据。
弗若斯特沙利文内部设有中国生物医药市场相关行业团队长期进行整体市场及其细分市场的行业研究和数据搜集工作，并将研究成果以付费报告形式向公众提供。发行人向弗若斯特沙利文购买的研究报告主要基于其独立调研形成的数据库中的相关行业研究积累，部分行业数据和分析内容已在弗若斯特沙利文官方网站公开披露，完整版报告公众可付费购买，具有客观性。
弗若斯特沙利文于1961年在纽约成立，是一家独立的国际咨询公司，在全球设立45个办公室，拥有超过2,000名咨询顾问。通过丰富的行业经验和科学的研究方法，沙利文已经为全球1,000强公司、新兴崛起的公司和投资机构提供可靠的咨询服务，研究领域广泛覆盖半导体、信息和通讯技术、医疗与生命科学、工业与机械、食品与餐饮、服装服饰、房地产等各个细分板块。弗若斯特沙利文的研究能力和数据权威性已经得到市场的广泛认可，在生物医药领域，多家香港和A场的上市公司引用过沙利文行业数据，包括君实生物(688180.SH)、艾力斯(688578.SH)、康龙化成(300759.SZ)、信达生物、基石药业(02616.HK)、君实生物(01877.HK)、百济神州(06160.HK)、药明康德(02359.HK)等。
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