NK细胞免疫治疗大揭秘： NK细胞免疫治疗VS其他肿瘤免疫治疗
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肿瘤的免疫治疗是通过増强机体的免疫反应或利用各种方法刺激机体免疫系统反应来消灭肿瘤细胞的治疗方法。近年来，免疫治疗一直都是国内外肿瘤治疗研究领域的热点，从第一个肿瘤免疫治疗药物TFN-α上市，到现在免疫检查点抑制剂（PD-1/PD-L1、CLTA-4等）、CAR-T细胞疗法、肿瘤疫苗等新的免疫疗法的药物陆续获批，肿瘤免疫治疗显示出令人振奋的治疗效果。
在上一篇文章中，我们对NK细胞免疫疗法有了一定的认知。那么在肿瘤免疫治疗百家争鸣的今天，为什么NK细胞免疫治疗能够得到研究者的青睐，成为下一个研究热点？
我们首先来了解一下其他的肿瘤免疫治疗方法。
免疫检查点抑制剂(Immune checkpoint inhibitors , ICIs)
在肿瘤免疫治疗中，ICIs的临床研究最为成熟，应用也是最广泛的[1]。免疫检查点在肿瘤免疫信号通路中通过配体/受体相互作用调节免疫应答的强度，维持自身免疫耐受。此外，检查点还与肿瘤免疫逃逸相关。在肿瘤状态下，肿瘤细胞抑制正性共刺激分子的表达，却过表达负性共刺激分子来抑制T 细胞的活化，借助负性共刺激分子达到逃避免疫攻击的目的。因此，针对负性共刺激分子进行阻断治疗，通过免疫检测点激活肿瘤患者自身免疫系统来增强T 细胞活性，诱发抗肿瘤免疫反应来达到杀灭肿瘤细胞的目的。目前已发现的免疫检查点已达十多种，研究最广泛的免疫检查点是CTLA-4和PD-1/PDL-1，上市的ICIs也主要是CTLA-4抑制剂和PD-1抑制剂（PD-1/PD-L1抑制剂），它们在许多实体瘤的治疗中有显著疗效。
图1：免疫检查点和免疫检查点抑制剂的作用机制
但随着更多临床数据的积累，ICIs也暴露出很多不足[2]。
总体治疗应答率低下。ICIs在效应T 细胞识别肿瘤细胞这一环节发挥作用，对于肿瘤微环境中免疫细胞缺失或没有免疫细胞浸润的肿瘤类型，治疗后患者几乎不产生应答。
获得性耐药。目前，已有抗原递呈功能缺陷、干扰素γ信号缺失、新生抗原耗竭、肿瘤介导的免疫抑制以及免疫检查点旁路表达上调等多种耐药机制报道[3]。
毒副作用(immune-related adverse events, irAEs)，irAEs可影响机体的所有器官,常见的irAEs包括皮肤、胃肠道和内分泌毒性, 高致命风险的irAEs包括神经毒性、心脏毒性和肺毒性[4]。
嵌合抗原受体T 细胞（CAR-T 细胞）免疫治疗
CAR-T细胞免疫治疗通过改造自身T细胞使其能更有效地识别并杀伤肿瘤细胞。从肿瘤患者体内分离并收集T细胞，通过体外基因修饰使其表达特异性识别肿瘤细胞的嵌合抗原受体（CAR）。这样，T 细胞便不依赖 MHC-I就能够识别肿瘤细胞。再经纯化、体外扩增及活化，将融合后的CAR-T细胞回输患者体内，特异性消灭肿瘤细胞[5]。CAR-T细胞免疫治疗在血液瘤和淋巴瘤治疗方面取得了突破性进展，诺华的Kymriah（淋巴瘤）与吉利德的Yescarta（白血病）在2017年被美国食品药品管理局（FDA）批准上市。
虽然CAR-T细胞免疫治疗表现出了显著的疗效优势，但也面临着许多亟待解决的难题[6]。
对实体瘤的疗效有限。实体瘤在机体内形成了特殊的免疫微环境，实体瘤细胞缺乏肿瘤特异性抗原难以有效区分肿瘤相关抗原和正常组织或器官,导致脱靶效应。
引发一系列毒副作，细胞因子释放综合征（cytokine release syndrome，CRS）和神经毒性是最常见的不良反应。
存在引入CAR-癌细胞的风险。
目前还不能进行大规模临床应用，CAR-T细胞免疫治疗需要为不同的患者单独定制产品，属于个体化治疗。
图2：CAR - T细胞诱导的CRS和神经毒性的机制和治疗干预
肿瘤疫苗免疫疗法
肿瘤疫苗可以激活机体免疫系统进而来杀伤肿瘤细胞，主要包括多肽疫苗、树突状细胞（dendritic cells，DCs）疫苗和基因疫苗[7]。
多肽疫苗。疫苗中的肿瘤相关性抗原肽可被T细胞特异性识别，从而引起宿主免疫系统的主动免疫反应来破坏肿瘤组织。目前上市的多种肿瘤疫苗（如HPV ）都属于多肽疫苗。
DC疫苗。DC作为一种外源性抗原提呈细胞，能获取肿瘤抗原的特征信息并呈递给淋巴细胞，从而激活机体的免疫应答来杀伤肿瘤细胞。Provenge是首个经FDA批准的DC疫苗，主要用于前列腺癌治疗[8]。
基因疫苗。利用基因工程技术，将编码肿瘤特异性抗原的基因导入病毒载体或者质粒中，这些重组基因导入人体后通过表达肿瘤相关性抗原来诱导机体对肿瘤细胞产生免疫应答，能够较为持久地维持机体免疫反应。目前基因疫苗均处于临床研究阶段。
个性化肿瘤疫苗。近年来越来越多的仅存于在肿瘤细胞中的新生抗原被发现。由于这些新生抗原不会在正常细胞产生和表达，所以能更有效地激发机体免疫反应。个性化肿瘤疫苗通过这些新生抗原来构建肿瘤疫苗，杀死带有这些新生抗原的肿瘤细胞。
图3：DC疫苗
肿瘤疫苗不良反应轻微、耐受性好，兼具预防和治疗作用。但肿瘤疫苗也存在一些不足，例如，DC疫苗的细胞来源有限并且治疗费用较高；基因疫苗易被体内核酸酶降解，并且存在导致正常细胞基因突变的风险；新生抗原自身存在很大的个体差异性，使新生抗原肽疫苗的设计和应用都具有一定挑战等。
NK细胞免疫疗法的优势
经过前面的介绍，不难发现，不同的治疗方法在显示出巨大优势的同时，也面临着不同的难题和挑战。而NK细胞免疫治疗，在某些方面能够弥补它们的不足，可能有更强大的治疗优势。
NK细胞来源更加广泛，可以来源于同种异体细胞，并不需要依赖患者自身特异性免疫细胞。
NK细胞不需要MHC分子进行抗原提呈，也不需要抗原激活，可以靶向多种致病性抗原，具有更强的细胞毒性。
NK细胞不分泌引发CRS的主要细胞因子，可以极大地减轻不良反应的风险。临床试验结果表明[9]，将脐带血来源的CAR-NK细胞用于复发性或难治性非霍奇金淋巴瘤（NHL）和慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者治疗后，大多数患者产生了临床响应，并且没有观察到明显的毒性反应。
图4：CAR-NK治疗后的临床反应
NK细胞免疫疗法显示出巨大的治疗潜力，将在未来肿瘤免疫治疗中扮演重要的角色。随着肿瘤发病率的逐年提高, 寻找一种高效、无毒副作用的治疗方法是是医生和患者共同的梦想。虽然免疫治疗在肿瘤治疗中具有显著的效果，但是单一的免疫治疗不足以消灭“狡猾”的肿瘤细胞。在肿瘤免疫治疗百花齐放的今天，联合多种免疫疗法，在提高肿瘤治疗效果的同时减轻毒副作用，是未来肿瘤治疗的趋势，更好的应用到临床治疗，让更多的肿瘤患者看到治愈的希望。
参考文献
1. Bagchi, S., R. Yuan, and E.G. Engleman, Immune Checkpoint Inhibitors for the Treatment of Cancer: Clinical Impact and Mechanisms of Response and Resistance. Annu Rev Pathol, 2021. 16: p. 223-249.
2. Ramos-Casals, M., et al., Immune-related adverse events of checkpoint inhibitors. Nat Rev Dis Primers, 2020. 6(1): p. 38.
3. Schoenfeld, A.J. and M.D. Hellmann, Acquired Resistance to Immune Checkpoint Inhibitors. Cancer Cell, 2020. 37(4): p. 443-455.
4. Wang, D.Y., et al., Fatal Toxic Effects Associated With Immune Checkpoint Inhibitors: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Oncol, 2018. 4(12): p. 1721-1728.
5. Larson, R.C. and M.V. Maus, Recent advances and discoveries in the mechanisms and functions of CAR T cells. Nat Rev Cancer, 2021. 21(3): p. 145-161.
6. Li, W.-Y., L.-C. Li, and J.-G. Huo, Side effects and management in immunotherapy based on immune checkpoint inhibitors. World Chinese Journal of Digestology, 2020. 28(16): p. 755-764.
7. Song, Q., C.D. Zhang, and X.H. Wu, Therapeutic cancer vaccines: From initial findings to prospects. Immunol Lett, 2018. 196: p. 11-21.
8. Perez, C.R. and M. De Palma, Engineering dendritic cell vaccines to improve cancer immunotherapy. Nat Commun, 2019. 10(1): p. 5408.
9. Liu, E., et al., Use of CAR-Transduced Natural Killer Cells in CD19-Positive Lymphoid Tumors. N Engl J Med, 2020. 382(6): p. 545-553.
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