偏头痛靶点新揭秘！博士生独立完成重磅论文，导师说：“我就改了改文章”
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近日，中国科学院上海药物研究所徐华强课题组利用冷冻电镜技术，首次解析了偏头痛的一个重要靶点——5-HT1F受体，结合G蛋白以及高选择性抗偏头痛药物拉米替坦的复合物结构，该研究揭示了新型抗偏头痛药物拉米替坦的选择性作用机制。该成果于2021年7月8日在《细胞研究》（Cell Research）上在线发表。
在徐华强看来，这篇论文的另一个可贵之处在于，它是一个学生自主的课题：上海科技大学联合培养博士生黄思婕、上海药物所博士生徐沛雨自已立项、自已设计并完成所有实验，最后还写好文章第一稿。
“作为导师，我只是改改文章而已。” 他认为，该工作为下一代偏头痛治疗药物提供了重要的结构基础，“希望该工作可以为下一代治偏头疼痛药物研发提供设计思路”。
偏头痛是一种影响极为广泛的神经系统疾病，在全球范围内波及超过10亿人口，造成了巨大的社会经济负担。据统计，欧洲每年因偏头痛造成超过270亿欧元的经济损失，在中国约每11个成人中就有1人遭受偏头痛的困扰。
此外，偏头痛还会伴随包括抑郁症、焦虑症、癫痫、肥胖和其它慢性疼痛等一系列病症，给患者及其家庭带来沉重负担。
5-羟色胺（5-HT）家族受体是偏头痛、抑郁症、精神分裂症等中枢神经疾病的重要靶点。其中，5-HT1B、5-HT1D和5-HT1F三种亚型与偏头痛的治疗密切相关。
多年以来，靶向5-HT1B/1D的激动剂曲普坦类药物被广泛用于偏头痛的治疗。然而，该类药物的血管收缩特性给患有冠心病、脑血管疾病或高血压病史的患者带来了一定的治疗风险。
而5-HT1F作为极具前景的抗偏头痛靶点，对其结构、功能以及选择性药物的作用机制的研究具有重要意义。2019年，美国FDA批准了一种高选择性靶向5-HT1F的新型急性偏头痛治疗药物——拉米替坦（Lasmiditan）。拉米替坦能有效地避免曲普坦类药物在心血管方面的副作用，然而其选择性靶向5-HT1F受体的机理尚不明确。
尽管身为5-HT1亚家族成员，5-HT1F在同源性和配体激活效应上与该亚家族的其它亚型差别相对较大。此次，徐华强研究团队经过纯化、冷冻制样和数据处理等条件摸索，突破了5-HT1F受体-G蛋白复合物表达量低、复合物组装不稳定的技术瓶颈，最终获得高质量的复合物结构。
研究发现，5-HT1F受体的胞外区附近结构相对其他5-HT亚型受体具有显著的构象变化，这也是药物拉米替坦能够高选择性结合5-HT1F受体的结构基础。
▲a-b. 5-HT1F-Gi-拉米替坦复合物的电镜密度图（a）和原子模型（b）；c. 拉米替坦的结合口袋示意图；d. 拉米替坦与5-HT1F受体的相互作用模式图；e. G蛋白招募实验显示拉米替坦对5-HT1F受体具有高度选择性。
除黄思婕、徐沛雨外，上海药物所研究助理谭阳霞为文章的共同第一作者；上海药物所徐华强研究员和蒋轶研究员为文章的共同通讯作者。
徐华强课题组长期致力于在5-羟色胺家族受体的结构与功能研究，并取得了一系列系统性的重要成果。
该研究团队于2013年在Science上发表首个5-HT1B受体的晶体结构1。
2018年，团队在Cell Discovery上发表了首个拮抗状态的5-HT1B受体结构2。
2021年3月，他们在Nature上发表3个不同亚型的5-HT受体与G蛋白复合物的冷冻电镜结构，并首次揭示了5-HT受体的脂质调控、组成型激活以及与抗精神分裂症、抗抑郁药物阿立哌唑的作用机制3。
此次，该团队在5-HT1F受体和抗偏头痛药物的作用机制上取得的成果，进一步实现了5-HT受体系统研究领域的重要突破。
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