最新！研究揭示线粒体疾病的代谢补偿机制及治疗靶点
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呼吸链损伤导致的代谢紊乱与线粒体疾病
众所周知线粒体是细胞的发电厂。它以呼吸链作为发电机组，以糖酵解等分解代谢反应释放的高能物质NADH和FADH2为原料，通过氧化磷酸化反应生成通用能量物质ATP。线粒体疾病是一大类因线粒体功能受损导致多器官退行性病变的统称，人群发病率为1/5000。呼吸链功能下降是线粒体疾病的普遍特征。截止到2020年，线粒体疾病已知有331个致病基因，其中导致呼吸链损伤的突变基因占了75%以上(Thompson et al., 2020)。
对单个细胞而言，呼吸链损伤导致事关生死的多个严峻挑战，其中之一是 NADH/NAD+比值升高。通常情况下，胞质内NADH携带的电子会通过malate-aspartate shuttle和glycerol-3-phosphate shuttle传递给呼吸链消耗，再生NAD+，从而保证胞质内分解代谢反应的持续运作。呼吸链停工后，胞质内NADH持续积累，导致NADH/NAD+比值升高，从而抑制NAD+依赖的诸多代谢反应，糖酵解即是其中之一（图1）。作为呼吸链停工后ATP的唯一来源，糖酵解告急严重威胁细胞生存。因此，寻找NAD+再生通路可能为缓解呼吸链损伤带来的代谢危机和治疗线粒体疾病带来曙光。
图1. 呼吸链损伤导致NADH积累和代谢紊乱。
2021年7月15日，北京生命科学研究所/清华大学生物医学交叉研究院蒋辉实验室在Cell Metabolism在线发表题为Glycerol-3-phosphate biosynthesis regenerates cytosolic NAD+ to alleviate mitochondrial disease的文章，揭示了一条进化上保守的NAD+再生通路Glycerol-3-phosphate (Gro3P) biosynthesis， 并为呼吸链复合物I缺失导致的神经退行性疾病提供了治疗靶点。
GRO3P biosynthesis是进化上保守的NAD+再生通路
作者对人基因组中NAD+依赖的代谢酶及其反应做了系统分析挑选出8条潜在的NAD+再生通路。由于以酵母和线虫为代表的低等生物可以承受相当严重的呼吸链损毁（酵母甚至可以在无氧（无呼吸）环境中生长），提示它们能够有效再生NAD+，作者进一步考察了候选通路在酵母中的保守性，最后挑选出了3条进化上保守的通路。通过实验验证，作者发现糖酵解的一条旁侧通路Gro3P biosynthesis是真正重要的NAD+再生通路（图2）。
图2. Gro3P biosynthesis通路及其在物种和组织间的异质性。Gro3P biosynthesis通路在酵母,线虫,肿瘤和肝脏中高表达并拮抗呼吸链损伤。该通路在神经系统表达极低,导致神经系统对呼吸链复合物I缺失敏感。
Gro3P biosynthesis在酵母，线虫，人类肿瘤细胞，和小鼠肝脏中都存在且在呼吸链被抑制后大幅增强。呼吸链缺失的酵母和线虫能够正常增值和存活，在二者里敲除Gro3P 合成酶导致合成致死。敲除Gro3P 合成酶的肿瘤细胞在体外培养条件和体内肿瘤移植实验中都表现出对缺氧和呼吸链复合物I抑制剂metformin的高度敏感。与之类似，小鼠肝脏也利用Gro3P biosynthesis来拮抗呼吸链抑制；在肝脏特异敲除Gro3P合成酶后，小鼠在呼吸链抑制剂处理时表现出更严重的代谢紊乱（图2）。
增强Gro3P biosynthesis拮抗呼吸链复合物I 缺失并治疗呼吸链复合物I缺失导致的神经退行性疾病
肿瘤细胞虽然有Gro3P biosynthesis能力，但无法像酵母一样在呼吸链缺失后还能正常生长，一般表现为极缓慢生长。作者意外发现在肿瘤细胞中增强Gro3P biosynthesis会导致细胞在呼吸链复合物I缺失或抑制时，可以像正常细胞一样生长(图3)。进一步研究发现增强Gro3P biosynthesis激活了Gro3P shuttle，可以绕过呼吸链复合物I把胞质NADH的电子传递给呼吸链。该意料之外的结果为后续呼吸链复合物I相关疾病研究打开了一扇大门。
图3.增强Gro3P shuttle可以挽救呼吸链复合物I缺失细胞的代谢与生长。在呼吸链复合物I缺失（NDUFS2-KO）细胞中，过表达cGPD (GPD1/1L)可以增强Gro3P synthesis，激活GPD2介导的Gro3P shuttle, 把电子绕过复合物I传递给呼吸链，从而恢复代谢和细胞生长。GPD1-K204A和GPD1L-K206A为失活型突变体。
呼吸链复合物I缺失是影响人数最多的线粒体疾病，通常导致神经炎症和神经元死亡，由于控制运动的核团受损，病人和小鼠模型常死于呼吸衰竭(Quintana et al., 2012)。作者进一步发现Gro3P biosynthesis通路在人和小鼠的神经系统表达都很弱。基于此，作者用AAV在Ndufs4-/-小鼠（呼吸链复合物I缺失的Leigh syndrome模型）神经系统中过表达Gro3P合成酶GPD1，发现可以激活Gro3P shuttle，显著抑制神经炎症，挽救小鼠运动缺陷，和延长小鼠寿命（图4）。
图4. 用AAV-PHP.eB在Ndufs4-/-小鼠神经系统过表达Gro3P合成酶GPD1可以抑制神经炎症(右侧图中的Iba1信号指示炎症部位)和延长寿命(左下角红色生存曲线， 平均45%的寿命延长)。
值得一提的是，呼吸链复合物I亚基由核DNA和mtDNA共同编码，mtDNA编码的呼吸链复合物I亚基ND1, ND2, ND3, ND4, ND4L, ND5, ND6都会发生突变导致Leber’s Heredity Optic Neuropathy(成人视神经退行性疾病)，MELAS, Leigh syndrome, MERRF(儿童神经退行性疾病)等恶性疾病。由于目前无法用回补或修复损坏基因的方法来治疗mtDNA突变，用小分子或AAV基因治疗手段增强Gro3P biosynthesis为mtDNA突变引起的呼吸链复合物I缺失疾病提供了潜在的治疗方案。该研究相关发明已申请国际专利。
该研究的第一作者是蒋辉实验室刘珊珊博士，其他作者包括蒋辉实验室傅松，曹钰，李兰兰博士，杨俊；王国栋（刘清华实验室）和刘清华博士；李雪梅博士（董梦秋实验室）和董梦秋博士；代谢中心马燕博士，曹杨，单雅兵等。蒋辉博士为本文通讯作者。
参考文献
Quintana, A., Zanella, S., Koch, H., Kruse, S.E., Lee, D., Ramirez, J.M., and Palmiter, R.D. (2012). Fatal breathing dysfunction in a mouse model of Leigh syndrome. The Journal of clinical investigation 122, 2359-2368.
Thompson, K., Collier, J.J., Glasgow, R.I.C., Robertson, F.M., Pyle, A., Blakely, E.L., Alston, C.L., Olahova, M., McFarland, R., and Taylor, R.W. (2020). Recent advances in understanding the molecular genetic basis of mitochondrial disease. Journal of inherited metabolic disease 43, 36-50.
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