王椿教授：造血干细胞移植、CAR-T制胜血液肿瘤，这些问题值得关注
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血液肿瘤是指起源于造血系统的恶性肿瘤，常见的血液肿瘤包括白血病、淋巴瘤以及多发性骨髓瘤等。据国家癌症中心发布的2019年中国癌症报告显示，白血病和淋巴瘤两大血液肿瘤在恶性肿瘤的死亡率仍然占据着第9位和第10位，严重威胁着国民健康。
长久以来，造血干细胞移植都是血液肿瘤治疗的重要手段，将自体或者他人的造血干细胞移植到患者体内，可以恢复患者的造血功能和免疫功能，从而达到治愈疾病的目的。
CAR-T疗法是血液肿瘤治疗领域新兴的治疗手段，能将患者的T细胞在体外经过基因修饰之后再回输到患者体内发挥抗肿瘤活性。自问世以来，CAR-T就在血液肿瘤治疗领域大放异彩，截至2019年5月，全球共有细胞疗法1011项，CAR-T疗法就有568项，占据半壁江山。
但是，造血干细胞移植和CAR-T疗法都有各自的局限性，譬如造血干细胞移植的年龄问题和术后感染问题，CAR-T的细胞因子风暴问题，如何解决这些问题，一直是临床医生和相关专家学者工作的重点。
2020年12月12日，高博医学论坛——精准诊断与治疗专场会议上，高博医学（血液病）上海血液病研究中心医疗院长、原上海交通大学附属第一人民医院血液科主任王椿教授受邀接受了健康界的专访。
王椿教授已在血液病诊疗领域深耕30多年，在造血干细胞移植、血液病抗感染方面经验丰富，此次，王椿教授与健康界分享了他对造血干细胞移植和CAR-T诊疗的一些看法。
图 高博医学（血液病）上海血液病研究中心医疗院长、原上海交通大学附属第一人民医院血液科主任王椿教授
移植年龄不断突破，风险防控要环环相扣
谈到高龄患者的造血干细胞移植的风险，王椿教授表示，如今，年龄已经不是衡量是否可以进行造血干细胞移植的标准，最关键的是患者的体能状态。正因如此，美国不断实现年龄突破，目前70岁以上的患者也符合造血干细胞移植临床指征。王椿教授所在团队在学习国外经验的基础上，尝试将年龄限制突破到60岁以上，年龄最大的有69岁，截至目前，病人治疗的效果很好。
考虑到高龄患者和年轻人的年龄差异，王椿教授提示有几个问题仍然是需要注意的：
首先是术前的严格评估。在进行移植之前，要对高龄患者的心脏、肝脏和肺部的功能进行评估，全面评价患者的体能状态，预判患者是否能够经受移植期间的预处理方案。
第二是要制定合适的预处理方案。即使高龄患者的器官评估达到移植要求，但其代偿能力可能较差，若对器官施加负担，将会面临器官衰竭的风险。所以需要降低高龄患者的预处理化疗剂量以减少毒性，再依靠输注的淋巴细胞产生移植物抗肿瘤反应，将残留的肿瘤细胞清除。
除了将标准的毒性较大的清髓处理参照国外情况进行减量外，还可以加入阿糖胞苷，增加化疗的抗肿瘤作用。
第三是要建立单倍体移植体系。过去首选的移植方案是同胞全相合移植，高龄患者往往要面临供者的年龄也比较大的问题。而高龄供者的细胞植入后由于细胞活力不足，可能导致植入不良。经过多年探索之后发现，对于高龄患者使用子女提供骨髓给父母的单倍体移植方案往往是更好的选择。
王椿教授表示，高龄患者的骨髓移植还是有挑战性的，“要做好高龄患者的骨髓移植，要具备非常扎实的内科功底，各个环节都应该注意，从开始的预处理设计，到术中并发症的处理，再到术后的支持治疗，这是一个系统的工程。”
移植感染危害大，分阶段处理是关键
王椿教授介绍道，与移植相关的死亡至少有30%是感染引起的。感染防控分为两个阶段，各有侧重。
第一个阶段是大剂量化疗后导致患者严重粒细胞缺乏和黏膜损伤。这一阶段主要的感染并非来自环境，而是内源性感染。人体自身定植的细菌或真菌在免疫功能低下的情况下，可以通过损伤的黏膜屏障侵入血液循环系统，造成严重感染。
王椿教授指出，本阶段的防护主要是针对这些条件致病菌，在进行放化疗之前，尽量将这些定植的病原微生物清除干净。此外还应当做好定植筛查，了解患者的微生态环境，定植的细菌种类和耐药情况。定植筛查的结果可以为经验治疗提供依据，采用对应的抗生素进行治疗。
第二个阶段的感染则来自于肺部。一旦患者粒细胞功能恢复，就可以从无菌室中转移，但是患者仍然处在免疫功能抑制的状态，当吸入含有多种微生物的空气时面临着感染的风险。这阶段的感染不同于90%都是细菌感染的第一阶段，细菌、真菌、病毒甚至混合感染都可能在这一阶段出现，情况复杂得多，很难确定究竟是哪种病原体致病。
因此，需要多种检查手段介入，包括影像学诊断、细菌培养、病原微生物抗原检测、血液学检查、肺泡灌洗液检测、基因检测等帮助诊断，确定感染病原体，制定治疗方案。
王椿教授指出，本阶段的诊断是一个综合判断的结果，也就是整合诊断，只有综合多方面的数据，才会得出更加准确的诊断结果，使用对应的药物，实现精准打击，提高疗效。当然，患者自身的免疫功能也是非常重要的，在进行抗感染治疗的同时，也要充分调动患者的免疫系统，提高免疫力，方能有效抵抗病原微生物的侵袭。
CAR-T联合疗法显优势
王椿教授表示，CAR-T疗法最早在急性淋巴细胞白血病中取得了巨大成功，但是在实体瘤如淋巴瘤的治疗上，疗效就打了折扣。有相当多的研究指出，CAR-T治疗无效的原因可能是由于靶点的缺失脱落，但对于第一次使用CAR-T治疗失利的患者，王椿教授持有不同的看法：“第一次用CAR-T治疗，应该不存在靶点脱落的情况，我认为更应该考虑的问题是T细胞无法进入实体瘤内部，可能存在一些壁垒，或者T细胞的功能受到了抑制。”
而联合应用放疗和CAR-T为一部分单用CAR-T疗效欠佳的患者带去了曙光。王椿教授分享了一例典型病例，患者起先使用CAR-T治疗未见成效，进行了大剂量化疗之后再输注CAR-T细胞，可以明显观察到肿瘤逐步缩小。
采访最后，王椿教授提到在血液肿瘤的治疗上还有许多亟待解决的问题，需要进一步探索和实践，唯有不断前行，方可造福更多患者。
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