免疫检查点抑制剂一线治疗NSCLC：现状和未来
11月1日下午，吉林省东丰县互联网信息中心通过其微博@东丰发布0437 发布紧急通告称：10月23日，有1名新疆新冠患者的密切接触者自新疆喀什地区疏附县站敏乡高风险区返回东丰县，该人已实施集都市之逍遥人间
免疫检查点抑制剂一线治疗NSCLC：现状和未来都市之逍遥人间
肺癌是中国乃至全球发病率和死亡率最高的恶性肿瘤，其中以非小细胞肺癌（NSCLC）较常见,发生率占80-85%。大部分NSCLC患者确诊时已处于晚期，传统治疗后5年生存率仅约5%。
NSCLC的治疗中，以PD-1/PD-L1为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）的发展非常迅速，从后线治疗到晚期一线，甚至更进一步，正在改变NSCLC的标准治疗。然而ICI仍面临缺乏原发或继发耐药的监测与应对，缺乏有效生物标志物的瓶颈，以及如何实现免疫联合治疗精准化等挑战。
最近发表在FRONTPHARMACOL杂志（IF=4.225）的一篇综述“First-LineImmune-Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Landscapeand Future Progress”对ICI一线治疗NSCLC的现状和未来进行了全面的分析。
PD-1/PD-L1单抗单药治疗
近年来，研究者在NSCLC一线治疗领域开展了一系列抗PD-1/PD-L1单药治疗的研究，主要研究结果如下：
Nivolumab：CheckMate026研究结果表明，在PD-L1≥5％的NSCLC患者中，与标准化疗相比，Nivolumab单药治疗PFS、OS、ORR无获益，但是毒性较低，且高肿瘤突变负荷（Tumormutation burden，TMB）患者的ORR和PFS明显优于化疗。
Pembrolizumab：KEYNOTE001研究结果表明，PD-L1高表达（≥50%）患者相较于低表达（1-49%）患者，Pembrolizumab单药治疗的5年OS显著延长。KEYNOTE024研究和KEYNOTE 042研究结果均表明，与标准化疗相比，Pembrolizumab单药治疗均显著获益，且TRAEs发生率更低。KEYNOTE042证实尤其是PD-L1高表达的患者OS获益明显。
Atezolizumab：BIRCH研究结果表明接受Atezolizumab单药治疗的晚期NSCLC患者ORR、PFS、OS均明显获益，且安全性较高。FIR研究结果则进一步验证了Atezolizumab单药的临床获益。
PD1/PD-L1单抗联合治疗
从整体上看，ICI单药一线治疗NSCLC的疾病反应率较低，免疫联合治疗是发展趋势，PD-1/PD-L1抑制剂联合治疗也在积极探索中，主要研究结果如下：
1.PD-1/PD-L1单抗联合化疗
Pembrolizumab联合化疗：KEYNOTE-021研究和KEYNOTE-189研究结果表明，在非鳞NSCLC患者中，与单纯化疗相比，Pembrolizumab联合化疗PFS、OS、ORR均获益明显，且KEYNOTE-189研究结果表明，在PD-L1高表达（≥50％）患者获益最为显著。而KEYNOTE407研究结果证实了，在晚期鳞状NSCLC患者中，与单纯化疗相比，Pembrolizumab联合化疗显着延长了OS和PFS，且死亡风险降低了29%。
Atezolizumab联合化疗：IMpower系列研究证实了Atezolizumab联合化疗治疗NSCLC效果显著。
在非鳞状NSCLC患者中，IMpower130结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗PFS、OS、ORR均显著获益；IMpower132研究结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗，OS无显著获益，但PFS显著延长；IMpower150研究结果表明，ABCP四联疗法（Atezolizumab联合贝伐单抗和化疗）组相较于对照组显著延长患者生存期。
在鳞状NSCLC患者中，IMpower131研究结果表明Atezolizumab联合化疗相较于单纯化疗，OS无显著获益，但PFS显著延长，尤其是在PD-L1高表达的患者中。
2. PD-1/PD-L1单抗与 CTLA4 单抗联合
Nivolumab联合Ipilimumab：CheckMate-227研究结果表明，与PD-L1表达无关，在高TMB患者中，双免治疗相较于单纯化疗治疗PFS和ORR显著获益。且亚组分析结果显示，OS获益在PD-L1表达阴性患者中更为明显。
Durvalumab联合Tremelimumab：MYSTIC研究结果表明，在PD-L1≥25%的NSCLC患者中，双免治疗相较于单纯化疗治疗OS和PFS均无显著获益。
ICI一线治疗的疗效预测标志物
PD-L1表达：肿瘤细胞可以通过表达PD-L1从而抑制T细胞参与抗肿瘤免疫反应，PD-L1的表达也是最早被认为可以预测PD-1/PD-L1抑制剂临床疗效的生物标志物，在很多肿瘤治疗中表现出指导意义。在NSCLC治疗领域，2020版NCCN治疗指南推荐PD-L1表达作为免疫治疗的生物标志物。
TMB：高TMB水平的肿瘤患者，其肿瘤细胞会表达大量的异常蛋白，可被免疫细胞识别，并激活免疫细胞对肿瘤的杀伤作用。目前，FDA已批准Pembrolizumab用于治疗高TMB水平（≥10muts/Mb），且既往治疗后疾病进展的无法切除或转移性的实体瘤患者。这一批准说明，TMB作为免疫治疗的独立生物标志物得到了FDA的认可。然而，由于测试周期长，成本高及阈值标准化的问题，TMB作为免疫治疗的生物标志物还需要更多的探索。
讨论&总结
多项临床试验结果证明，单纯的ICI治疗和ICI联合化疗一线治疗NSCLC临床获益显著，单纯ICIs治疗策略包含PD-1/PD-L1阻断剂单药（ICIs单药）和PD-1/PD-L1阻断剂联合CTLA-4阻断剂（双免疫治疗）。但具体的治疗方案以及优势人群仍需未来更多探索。
探索有效的生物标志物仍是ICI一线治疗NSCLC的关键，目前，在NSCLC免疫治疗的临床实践中，主要生物标志物包括PD-L1表达、TMB，与TMB检测相比，PD-L1表达的检测具有简单，方便，价格低廉的优点，因此在实际工作中得到了更广泛的应用。
免疫疗法的疗效评估标准还没有明确定义，目前用于评估治疗效果的实体肿瘤1.1反应评估标准（RECIST1.1）主要基于影像学肿瘤大小的变化，可能会低估患者免疫疗法的疗效。因此，免疫相关RECIST（irRECIST）和免疫相关病理反应标准（irPRC）均正式被提出，但评估标准的准确性和有效性仍有待完全验证。
参考文献
Zhangfeng Huang, Wenhao Su, Tong Lu et al.First-LineImmune-Checkpoint Inhibitors in Non-Small Cell Lung Cancer: Current Landscapeand Future Progress.Front Pharmacol, 2020, 11: 578091.
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