NEJM | 免疫系统的一场混战！细胞因子风暴如何成为疾病的“夺命帮凶”
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众所周知，免疫系统是我们人体的安全卫士，这名卫士手里握有由许多免疫细胞组成的免疫网络，当遭到入侵或自身细胞发生异常变化时，免疫系统便会启动他的免疫网络，免疫网络的启动依赖于各个免疫细胞之间的“通讯员”——细胞因子。
免疫细胞在抵抗外来入侵或清除自身异常时会释放大量的促炎细胞因子，如我们常见的白细胞介素、肿瘤坏死因子。这些细胞因子会联系更多的免疫细胞参与这场战斗，当免疫系统获得胜利后，便会减少细胞因子的释放，使机体保持稳态。然而，当免疫系统在抵抗过程中过度激活，促使免疫细胞产生过多的细胞因子，那么便会导致细胞因子风暴的发生，“细胞因子”队伍的过度壮大导致其不再受控于免疫系统，开始随意攻击机体的一切细胞，引发全身炎症，器官衰竭，以及死亡。
严重急性呼吸综合征冠状病毒2 (SARS-CoV-2)，也就是2019冠状病毒(COVID-19)的迅速传播提醒我们，细胞因子风暴可能是最终导致重症或患者死亡的原因。免疫细胞的用力过猛，导致细胞因子风暴的发生，最终成了病毒的夺命帮凶。在临床上细胞因子风暴具有预后和治疗的重要意义，因此临床医师如何正确评估识别细胞因子风暴异常重要。而寻找应对细胞因子风暴的方法也迫在眉睫。
2020年12月15日发表，来自宾夕法尼亚大学的David C. Fajgenbaum以及Carl H. June二人在The New England Journal of Medicine发表了名为“Cytokine Storm”的综述，系统讨论了细胞因子风暴的定义、细胞因子风暴所致综合征的病理生理特征、临床表现和处理，并且阐述了医源性等多种因素对细胞因子风暴的影响；此外也详细论述了关键细胞因子如肿瘤坏死因子等在细胞因子风暴发生过程中的重要作用，并提出了针对不同细胞因子的治疗策略。最后综述了与COVID-19相关的细胞因子风暴。为临床医生提供了更加明确的思路，如概念、定义、分期、评估以及治疗工具，帮助医生更好的进行细胞因子风暴的管理。
细胞因子风暴临床及实验室检测
细胞因子风暴其特征是全身症状、系统炎症和多器官的功能障碍，如果治疗不及时，可能导致多器官衰竭。免疫系统的复杂性以及炎症介质的相互依赖性使得临床上区别正常和异常反应更加复杂。
细胞因子风暴的发生和持续时间因原因和治疗而异。虽然诱因不同，但细胞因子风暴的晚期临床表现相似。细胞因子风暴患者几乎都有发热症状。此外，患者可能出现疲劳、厌食、头痛、皮疹、腹泻、关节痛、肌痛和神经精神症状。这些症状可能直接由组织损伤或急性期生理变化引起，也可能是免疫细胞介导的反应。患者可迅速发展为弥散性血管内凝血，伴有血管闭塞或大出血、呼吸困难、低氧血症、低血压、血管扩张性休克和死亡。
许多患者有呼吸系统症状，包括咳嗽和呼吸急促，可发展为急性呼吸窘迫综合征(ARDS)，并伴有低氧血症，可能需要机械通气。过度炎症、凝血功能障碍和低血小板提高了细胞因子风暴患者发生自发性出血的风险。在细胞因子风暴、肾功能衰竭、急性肝损伤或胆汁淤积的严重病例中，应激性心肌病也可发展。
细胞因子风暴发生时，非特异性炎症标志物如C反应蛋白(CRP)普遍升高。许多患者有高甘油三酯血症和各种血细胞计数异常，如白细胞变化、贫血、血小板减少，以及铁蛋白和D-二聚体水平升高。通常血清炎症细胞因子水平会显著升高，如干扰素-γ、白细胞介素-6、白细胞介素-10和可溶性白细胞介素-2受体α(T细胞激活的标志)。对于所有疑似细胞因子风暴的病例，应进行全面的感染检查，并进行肾功能和肝功能的实验室评估。还应测量炎症急性期的生物标志物，如CRP和铁蛋白，以及血球计数，因为它们与疾病活动相关。必要时需要进行呼吸评估。
由于患者可能同时患有细胞因子风暴以外的疾病，如败血症，所以准确判别细胞因子风暴较为复杂，最重要的是区分医源性及全身感染引起的细胞因子风暴之间的区别，因为针对不同的诱因，治疗策略大为不同，所以测定血清细胞因子联合感染排除检测可以帮助确定细胞因子风暴的原因。在考虑细胞因子风暴时应排除的疾病还包括过敏反应和对微生物感染的生理反应。基于免疫细胞的复杂性、系统性，因此切实有效的免疫状态评估，不仅要评估多种免疫细胞的比例，还需要评估各种免疫细胞间的系统作用模式是否处于正常的动态平衡状态。
血清生物标志物，如糖蛋白130(gp130)，干扰素-γ和白细胞介素-1受体拮抗剂(IL1RA)，可用于预测CAR-T细胞治疗诱导的细胞因子风暴的严重程度。HScore和MS评分可用于HLH-2004相关细胞因子风暴的分类，并指导治疗。对于其他原因引起的细胞因子风暴的分级，可使用CTCAE的免疫系统紊乱部分，以下为链接：
https://ctep.cancer.gov/protocolDevelopment/electronic_applications/docs/ CTCAE_v5_Quick_Reference_5x7.pdf
图1：细胞因子风暴临床表现
细胞因子风暴定义、病理特征
区分保护性炎症反应和病理性细胞因子风暴对治疗具有重要意义，且存在相当的挑战性。目前对细胞因子风暴还没有统一的定义，关于定义应该是什么，以及COVID-2019等具体情况是否应该被纳入细胞因子风暴疾病的范围，存在很大分歧。作者建议对细胞因子风暴有一个统一的定义，该定义基于以下三个标准:循环细胞因子水平升高，急性全身炎症症状，以及任何一个次级器官功能障碍。然而任何一种表现形式都不可单独评判细胞因子风暴，鉴于其复杂性，评判时建议综合考虑。
先天免疫系统的细胞是抵抗病原体的第一道防线。中性粒细胞、单核细胞和巨噬细胞识别病原体，产生细胞因子，并通过吞噬作用吞噬病原体和细胞。还有许多其他的先天免疫细胞，如树突状细胞，自然杀伤细胞(NK)。先天免疫细胞利用模式识别受体，通过产生激活适应性免疫系统细胞的细胞因子来识别和响应各种各样的微生物入侵物。
在细胞因子风暴的发病过程中最常涉及的有中性粒细胞、巨噬细胞和NK细胞。中性粒细胞，有助于血栓形成，并在细胞因子风暴期间促进细胞因子的产生。巨噬细胞具有多种功能，可通过吞噬去除衰老细胞，具有组织修复、免疫调节和抗原呈递作用。巨噬细胞被过度激活并分泌过量的细胞因子，最终导致严重的组织损伤，可能导致器官衰竭。NK细胞的某些功能在某些形式的细胞因子风暴中减弱。
适应性免疫系统由B细胞和T细胞组成。T细胞分化成一系列具有独特效应细胞功能的亚群，可能参与细胞因子风暴。涉及T细胞过度激活的细胞因子风暴的医源性原因，如CAR - T细胞和抗CD28抗体治疗，表明活化的T细胞具有引发细胞因子风暴的能力。B细胞不常与细胞因子风暴的发病机制有关。然而，B细胞耗损在治疗某些细胞因子风暴疾病时有效，如人类疱疹病毒8 (HHV-8)相关的多中心Castleman病。
细胞因子风暴紊乱与细胞类型、信号通路和细胞因子之间复杂、相互关联的网络有关。干扰素-γ、白细胞介素-1、白细胞介素-6、TNF和白细胞介素-18是细胞因子风暴中经常升高的关键细胞因子，被认为具有中心免疫病理作用。分泌各种细胞因子的特异性免疫细胞尚未被完全了解，并且在细胞因子风暴紊乱中很可能存在差异。
治疗
目前临床上常常使用一些免疫抑制剂来调节细胞因子风暴，使机体内的免疫反应处在正常范围，既能消灭病毒，又不会过度杀伤正常的组织细胞。因此在针对细胞因子风暴的临床治疗过程中，需要注意在调控减缓细胞因子风暴反应的同时，也应该准确把握用药剂量，避免药量过大导致的免疫反应过度抑制。由此可见，免疫讲求最重要的是平衡，免疫过弱，易受外界病毒细菌的侵害，太强又容易“杀敌八百，自损一千 ”。
白细胞介素-1受体拮抗剂阿那白滞素在单一使用或与其他药物联用时对细胞因子风暴有效。
白细胞介素-6是急性炎症反应的重要介质，是细胞因子风暴的病理生理学特征，在各种潜在的免疫病理病变中，以及在细胞因子风暴小鼠模型中，其水平都是高度升高的。托珠单抗是一种靶向白细胞介素-6受体的单克隆抗体，是最早去除细胞因子风暴的靶向治疗之一。司妥昔单抗直接中和白细胞介素-6，已被证明对许多细胞因子风暴疾病有效。因此，托珠单抗和司妥昔单抗已被日本、美国和其他几十个国家的监管机构开发并批准用于特Castleman病的治疗。
TNF是一种强效、多功能、促炎细胞因子。TNF除了诱导发热、增强全身炎症反应和激活白细胞介素-6等反应外，还能诱导细胞凋亡和调节免疫。
血浆蛋白如补体蛋白和其他炎症介质可参与细胞因子风暴的发病。在细胞因子风暴中，可观察到免疫复合物消耗增加导致的低补体血症。几种补体抑制剂正在评估用于细胞因子风暴疾病的治疗。
图2：细胞因子风暴病理特征
图3：参与细胞因子风暴的T细胞效应子群
图4：细胞因子风暴中的可溶性介质。
引起细胞因子风暴的原因
细胞因子风暴和细胞因子释放综合征是危及生命的系统性炎症综合征，可由各种疗法、病原体、癌症、自身免疫状况和单基因疾病引发。
引起细胞因子风暴的医源性原因有：能够识别和清除CD19+淋巴瘤细胞的CAR - T细胞，博纳吐单抗，其他包括利妥昔单抗、基因疗法、免疫检查点抑制剂、心脏搭桥手术、异体干细胞移植，以及葡萄球菌肠毒素B和弗朗西斯菌。
细胞因子风暴也可由自然微生物感染引起，如：引起败血症的细菌感染可诱导产生许多细胞因子，这些细胞因子可导致发热、细胞死亡、凝血症和多器官功能障碍。在试图清除病原体时，免疫反应所造成的附带损害可能比病原体本身更致命。对微生物产生超炎症反应的患者通常在病原体检测、效应体和调节机制或炎症解决方面存在缺陷。
另有一些微生物可以触发细胞因子风暴,包括疱疹病毒、及一些流感病毒,例如H5N1禽流感病毒。静脉免疫球蛋白和恢复期血浆注射有时可用于帮助控制病原体。对于某些病毒感染，在感染的早期阶段用促炎细胞因子治疗患者，可以帮助在免疫反应发生有害影响之前控制病毒。
此外，白细胞介素-6是大部分患者发病的驱动因素。
图5：细胞因子风暴的临床原因，病理驱动因素和治疗方法
细胞因子风暴与COVID-2019
COVID-2019患者中也有细胞因子风暴的报道，且其与不良预后相关。细胞因子水平在COVID-2019患者中升高的报道以及免疫抑制剂药物的治疗有效性，特别是对于重症患者,表明细胞因子风暴可能是导致COVID-19的发病机理。
在COVID-19患者中，CD4 +和CD8 + T细胞高频激活、浆细胞增加，除了全身细胞因子水平升高和激活免疫细胞外,也有一些临床和实验室异常数据显示,如C反应蛋白升高和肺动脉栓塞的水平,低白蛋白血症、肾功能障碍,和胸腔积液，表明细胞因子风暴紊乱的发生。实验室检测结果也反映有过度炎症和组织损伤的发生。然而，尚不清楚细胞因子风暴是COVID-19的一个驱动因素还是一个次要过程。两项大型、随机、对照的抗白介素-6受体抗体治疗试验中并未显示其对COVID-19住院患者的生存有益。
淋巴细胞减少在细胞因子风暴疾病中并不常见，但它是严重COVID-19的一个标志。目前还不清楚COVID-19中观察到的淋巴细胞减少是由于组织浸润还是淋巴细胞破坏所致.
在使用免疫抑制剂时治疗时间的选择也会对结果产生重要影响。尽管免疫失调和细胞因子的在COVID-19治疗中的作用尚不清楚，但已有数百种免疫调节药物正在研究中。卡那单抗，一种抗白介素-1的β单克隆抗体，以及阿那白滞素已被用于研究COVID-19所致的急性呼吸窘迫综合征。
最后
在细胞因子风暴下，还有更多药物可能对多种疾病有效，但尚未进行研究。考虑到越来越多针对免疫系统的的新疗法,进一步的研究应关注药物的鉴定,针对不同患者精准用药。此外，生物标记物在其中的预测作用不容忽视。
本文中提到的各种治疗方法都有其特定的副作用和风险。所有靶向药物都存在靶向特异性风险，联合治疗比单药治疗具有更大的潜在风险。此外，病理性过度炎症本身就是一种免疫缺陷，可使患者面临感染的风险，而免疫抑制剂极有可能进一步增加风险。在这个细胞因子精确分析和提倡个体化治疗的时代，笔者建议在经验性进行治疗时，必须对患者进行监测和给予适当的预防措施，而且应该进行随机对照试验来评估疗效和安全性。推进细胞因子风暴的研究和治疗需要收集组学研究的样本，需要不同特长的专家之间的合作。期望在以生物标志物为指导的细胞因子风暴个体化治疗方面取得了科学突破。
参考文献：Fajgenbaum DC, June CH. Cytokine Storm. N Engl J Med. 2020;383(23):2255-2273. doi:10.1056/NEJMra2026131
本文转载自生命科学前沿，作者病毒学
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