下尿路专栏 | 靶向金纳米团簇CY-PSMA-1-Au25 NC增强前列腺癌放疗效果
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作者：医学镜界
下尿路专栏 | 尿失禁用品与装备系列介绍（03）：一件式造口袋
前言
目前世界范围内男性中诊断最多的癌症是前列腺癌，根治术仍是目前最直接最有效的方法。然而，当癌细胞已扩展到前列腺以外时可能无法切除所有的恶性结节。前列腺癌放疗通常是必要的。有超过一半的患者在与癌症斗争中接受了电子、质子或光子(伽马射线或x射线)形式的治疗。然而在放疗中正常组织也暴露在辐射中，存在不可避免的潜在的放射毒性。
放射增敏剂会增加癌细胞区域辐射剂量，并提高放疗效果，即使是对抗辐射的细胞，甚至对放射耐药细胞也可以，同时也能降低脱靶辐射剂量。具有高原子序数(Z)的材料(如碘、钆和金)表现出高的x射线吸收系数。x射线辐射时这些增敏剂以散射光子、电子、电子-正电子对或荧光的形式产生二次效应。次级电子可以破坏并杀死癌细胞。金(Z = 79)的辐射增强尤为突出。与正常组织相比，金具有更高的辐射吸收率，在keV能量范围内可提高100倍左右。这里我们简要介绍Luo D; Wang X; Zeng, et al. (2019). Targeted Gold Nanocluster‐Enhanced Radiotherapy of Prostate Cancer. Small, doi:10.1002/smll.201900968 这篇论文，让大家了解前列腺癌放疗材料上的新进展。
01 材料原理
前列腺特异性膜抗原（PSMA）是靶向金纳米团簇（AuNC）的优良生物标志物。它是II型膜蛋白，在大多数前列腺癌中高表达它不分泌，并且是膜结合的，这使得它成为前列腺癌治疗探针的一个有吸引力的细胞外靶点。本文介绍一种高亲和力的PSMA靶向配体(PSMA-1)，并证明了其在前列腺癌成像和光动力治疗中的应用。PSMA-1配体被进一步修饰，用于原位合成PSMA-1靶向Au25纳米簇(CY-PSMA-1-Au25 NCs)，为前列腺癌提供高亲和力和高效的放射增敏剂。此材料分子很小，可在数小时内由肾脏排出。由此CY-PSMA-1-Au25 NCs能有效地增强体内靶向放疗效果，并快速的肾脏消除，降低致敏剂诱导的脱靶和元素毒性。
02 实验情况
体外实验：在10% FBS溶液37℃孵育30分钟后，使用凝胶电泳分析复合物显示没有检测到血清对Au25 NCs的吸附。PSMA受体阳性、PC3pip受体或PSMA受体阴性、PC3flu细胞与CY-PSMA-1-Au25 NCs孵育。细胞的共聚焦荧光成像显示，表达psma的PC3pip细胞比表达psma阴性PC3flu细胞更容易结合和占据纳米簇。ICP-MS结果显示，PC3pip细胞中的Au含量几乎是PC3flu细胞的两倍。接下来，使用竞争结合试验测量靶向nc与细胞的结合。将表达psma的LNcap细胞与CYPSMA-1、CY-PSMA-1-Au25 nc和亲本配体ZJ24在不同浓度下共孵育，加入标记的ZJ24配体。通过闪烁计数器测量细胞摄取相关的放射性。与ZJ24和CY-PSMA-1配体相比，以psma为靶标的Au25 nc表现出明显较低的IC50值，表明可能由于亲和性效应，具有良好的靶向亲和力。
金在辐照过程中会通过电子抛射产生活性氧，首先使用DCFDA检测来检测辐照金纳米团簇是否会产生ROS。DCFDA是一种非荧光分子，暴露于ROS时可转化为荧光DCF，证明有ROS的产生。纳米簇孵育的PC3pip细胞在辐照后产生更多的DCFDA转换和DCF -荧光，是不含靶向au NCs的PC3pip细胞的3.3倍。相比之下，PC3flu 细胞只产生了1.4倍的增强，表明成功的靶向和ROS的产生。这也在荧光图像中得到证实，PC3pip细胞在照射后呈现绿色荧光，而PC3flu细胞则没有。证明CY-PSMA-1-Au25 nc具有更强的放疗效果。
通过将生存曲线拟合到多靶点单次命中模型，对PC3pip和PC3flu细胞的psma靶向Au25 NCs的增敏率(SER，定义为在50%存活水平下无NPs和有NPs的存活比例)分别为2.1和1.4。这表明Au25 NCs主动靶向PC3pip细胞可显著增强辐射敏感性。
另有体外实验：将psma阳性和psma阴性的肿瘤植入同一小鼠的侧腹，然后使用x射线计算机断层扫描(CT)监测肿瘤内和膀胱内特定的Au积累。在注射前扫描后，将CY-PSMA-1-Au25 NCs注入动物尾静脉，并在注射后0.5、1、2、4、6、24 h进行CT扫描，3D x线CT图像重建显示，psma过表达PC3pip肿瘤中CY-PSMA-1-Au25 NC在注射后1小时增加，注射后4小时达到峰值，24小时内纳米团簇清除。相比之下，PC3flu肿瘤即使在注射后4小时几乎没有信号增强(绿色圆圈表示)。在注射后30分钟的3D CT图像(红色圆圈表示)中可以清楚地识别膀胱，并在注射后4小时膀胱积聚达到峰值。这表明，快速的肾脏清除可以在数小时内从动物体内清除CY-PSMA-1-Au25 NCs。根据注射后血液中CY-PSMA-1-Au25 nc的循环情况，血液中的金含量在注射后3小时内急剧下降，随后趋于平稳。快速清除NC可能得益于NC的小尺寸。
为了确定临界尺寸对间隙的影响，文章中作者还合成了psma靶向AuNPs，其核尺寸为5 nm，流体力学尺寸为14 nm。在注射相同剂量的金后，PSMA靶向 AuNPs在肝脏中的金积累量是Au25 nc的2倍，在注射后24小时，尿液中的金积累量仅为0.9%，表明AuNPs无法通过尿液清除。注射后24小时小鼠消化系统的CT图像也证实了CY-PSMA-1-Au25 NCs在肠道的积累比5nm psma靶向AuNPs少。据推测，由于CY-PSMA-1-Au25 NCs比肾小球滤过截止点小，它们无法被网状内皮系统(RES)捕获，并通过泌尿系统排出，从而限制了对RES器官的潜在毒性psma靶向AuNPs如果尺寸大于肾脏清除阈值，则其排泄速度较慢或无法从肾脏排出，将通过RES和消化系统清除。生物分布结果与CT图像一致，证实psma靶向Au25 NCs可靶向肿瘤中表达的psma受体，并优先进行肾脏清除。
由此，CY-PSMA1-Au25 NCs具有较高的前列腺癌靶向特异性和快速的肾脏清除能力，是非常有前景的前列腺癌放疗增敏剂。
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编辑：王靖
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