CAR-T疗法的治疗流程，从患者筛选到细胞回输你都了解吗？
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作者：无癌家园
对于癌症的治疗和攻克，我国的医学家们从未停止过研究创新的脚步，从最初的化疗药，再到现如今的靶向、免疫治疗，我们距离治愈癌症的目标也越来越近。 免疫疗法作为继手术、放化疗及靶向治疗之后的第四大癌症治疗手段，主要通过增强患者自身的免疫系统识别杀伤癌细胞的能力，或给予患者外来的免疫力量帮助其杀伤癌细胞，以达到“带瘤生存”的目的。
细胞免疫疗法是免疫治疗的一种，通过直接分离我们自己的免疫细胞并简单地扩展其数量，或者对我们的免疫细胞进行基因改造（通过基因疗法）以增强其抗癌能力。而近期内最火的细胞免疫疗法，当属嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法莫属。
火爆的CAR-T疗法到底是何方神圣？
CAR-T疗法说起来其实并不陌生，美国 早在2012年就已开展CAR-T细胞疗法的临床试验，当时年仅6岁的Emily成为第一个吃螃蟹的受益者！
作为一种“活的”药物，CAR-T疗法与传统药物有着很大的区别。它与PD-1类似，是一种治疗肿瘤的新型免疫疗法，只不过机制比PD-1更复杂。 首先，该疗法需要从患者体内分离出T细胞，并在体外利用嵌合抗原受体（CAR）进行修饰， 相当于装了个GPS系统，使其能够特异性识别癌细胞，将T细胞这个普通“战士”改造成“超级战士”，最后再将改造后的T细胞扩增、回输至患者体内。与传统的化疗和造血干细胞移植相比，它对肿瘤细胞的杀伤更为精准，在提高疗效的同时大幅减轻了毒副作用。 随着 阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液前后在中国获批上市，癌症治疗领域火速掀起一阵“CAR-T热”， 中国在2021年正式迎来细胞免疫治疗元年！
据专家称，目前CAR-T技术在淋巴瘤治疗中处于2.5线的治疗地位，即二线挽救治疗后无法达到完全缓解或部分缓解的患者可考虑行CAR-T治疗，因此它已经逐渐成为大家认可的治疗手段之一。
免疫新贵——CAR-T疗法的治疗流程，你了解过吗？
CAR-T作为一种新颖的治疗方式，多数患者对于其只是知晓个大概，对这种疗法的治疗过程、治疗周期及注意事项尚不了解。
为了让大家能够更加了解CAR-T的治疗流程，无癌家园小编根据欧洲血液和骨髓移植协会 (EBMT)、国际细胞治疗协会（ISCT）发布的接受CAR-T治疗的成人和儿童最佳管理建议、北京大学肿瘤医院发布的关于CAR-T细胞治疗淋巴瘤的全流程管理原则，整理了其中的精华内容，以期用通俗易懂的方式更加深入了解这一新颖的治疗方法。
CAR-T治疗全程管理第一个步骤即筛选适合接受CAR-T治疗的患者。首先，医生需要根据多种因素判断患者是否符合CAR-T细胞治疗的基本条件，例如肿瘤负荷、体能状态、脏器功能、既往使用药物、实验室和影像学检查等。
适应证
目前CAR-T细胞主要靶点为CD19，美国FDA批准的淋巴瘤适应证包括弥漫大B细胞淋巴瘤、套细胞淋巴瘤（MCL）、滤泡淋巴瘤（FL）。
国内获批的适应证为至少二线治疗失败的弥漫大B细胞淋巴瘤（DLBCL），根据不同临床研究数据，包括了DLBCL的常见亚型：
或许在未来商业化CAR-T细胞的应用中，可纳入ECOG评分≥2分的患者，但尤其要注意部分患者可能肿瘤负荷高，需要桥接治疗，且细胞回输后需密切监测治疗相关不良反应。
其他伴随疾病
伴有乙型肝炎、中枢神经系统侵犯、胃肠道受累、浆膜腔积液、自身免疫性疾病等疾病的患者，应充分评估CAR-T细胞治疗的风险。
1. 患者如果有乙型肝炎病史，则必须通过定量聚合酶链反应（PCR）和/或核酸检测病毒载量为阴性方可入组。
2. 此外，肿瘤累及空腔脏器，尤其是透壁侵袭的胃肠淋巴瘤，如果CAR-T治疗疗效非常好，病灶很快缓解。但是，在缓解的过程中可能出现胃肠道穿孔出血等，所以在应用的过程中要慎重，密切关注这些不良事件，一旦发生，要与危重抢救病房或外科密切合作，这样才能给患者带来最好的获益。
3. 有浆膜腔积液的患者接受CAR-T治疗的话会造成不良反应加重，因此有浆膜腔积液的患者在治疗前多需要引流积液。
4. 由于CAR-T细胞的“脱靶效应”可能会加重自身免疫性疾病，这部分患者接受CAR-T治疗后悔导致细胞因子释放综合征（CRS）加重。
根据目前欧洲血液和骨髓移植学会（EBMT）和国际细胞疗法协会与EBMT联合认证委员会（JACIE）发布的CAR-T细胞临床实践指南，不推荐将CAR-T细胞疗法用于导致终末器官损伤或2年内需全身免疫抑制剂或全身性疾病缓解药物治疗的活动性自身免疫性疾病患者。
可能影响淋巴细胞采集的因素
分血前避免淋巴细胞毒性药物，如苯达莫司汀、氟达拉滨、克拉屈滨、喷司他丁等，以防T细胞采集失败；尽可能避免使用免疫抑制剂（需洗脱2周或4~5个半衰期）。
外周血单个核细胞采集
在外周血单个核细胞采集前，临床医生需要对患者的情况进行确定， 除ECOG体力状态评分、血常规、电解质及肝肾功能、感染情况及传染病筛查等常规检查外，还要注意评估前序药物洗脱期。当患者红细胞压积＜25%、或血小板低于50×109/L时，不能进行单采。此时需要对患者预处理，如输注红细胞以提高红细胞压积、输注血小板以提高血小板含量，以便达到安全采集的目的。 淋巴细胞数量也需达标（绝对值＞0.5×109/L，至少为0.1×109/L~0.3×109/L），若不符合要求需要进行相应处理。 在单采过程中并发症发生率为9.8%~15%，例如感觉不适、疼痛、恶心、呕吐、头痛等症状，但大多轻微可控，最常见的不良反应为低钙血症，对症处理即可。
如果把CAR-T的治疗过程比喻成一棵庄稼的成长过程，那么单采就像种子一样重要。我们把种子播种到土壤里去，种子的好坏直接决定庄稼的收成好坏。
桥接治疗
为了防止疾病快速进展、减少肿瘤负荷、缓解肿瘤相关症状，通常会在单采之后，CAR-T回输之前给予桥接治疗，此处的桥接治疗指的包括化疗在内的抗癌药物以维持疾病控制，但不包括后续淋巴细胞清除化疗。任何个体的最佳桥接疗法将取决于疾病和患者的特定因素。理想情况下，桥接疗法不应引起重大并发症，例如感染、出血或任何可能干扰计划中的淋巴清除疗法和CAR-T细胞输注的器官功能障碍。如果预计CAR-T细胞的周转时间很短，则在存在稳定、低负担的疾病时可以省略桥接疗法。
桥接治疗方案可以为化疗、靶向治疗、免疫治疗、放疗等，如利妥昔单抗、奥妥珠单抗、吉西他滨、奥沙利铂、激素类、依托泊苷、环磷酰胺、阿糖胞苷，或新型靶向疗法，如来那度胺或伊布替尼等。
淋巴细胞清除化疗
有些患者经常会疑惑，为何接受CAR-T疗法前还需要接受化疗？ 其实这个化疗的目的并不是为了治疗癌症，而是为了清除患者体内正常的淋巴细胞，消除免疫抑制因素，通俗点说就是为了回输CAR-T细胞提供一个有利的身体内部环境，这个过程也就是临床中称为的“清淋”。
淋巴细胞清除化疗常用方案为氟达拉滨+环磷酰胺（FC方案），清淋调理通常在注入CAR-T细胞之前3~5天内进行。清淋前需要确认CAR-T细胞已经培养成功并放行，评估患者临床状态，包括有无活动性感染、血细胞计数、肝肾功能、心脏功能等，确认患者能够耐受淋巴细胞清除化疗，且化疗前必须排除或控制活动性感染。
CAR-T细胞回输
CAR-T细胞的回输需要再次综合评估患者临床状态，包括生命体征（体温、血压、血氧饱和度、心率）、有无活动性感染以及器官功能等。
其中，活动性感染和需要升压药治疗的低血压是CAR-T回输的禁忌证，需要完全治疗或控制后再进行细胞回输。 此外，值得注意的是，回输期间应严密监测患者生命体征，并确保有足量的处理相关不良反应的药物以及相应的急救设备。
监测不良反应并及时处理
回输CAR-T细胞后，患者将会接受2~3周的观察。回输后常见的不良反应包括： 细胞因子释放综合征（CRS）、免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）等。细胞因子释放综合征其早期的临床表现通常为发热，因此在回输CAR-T细胞开始要给予患者持续的心电监护，维持生命体征、血氧饱和度的密切监测。 1级CRS患者给予对症降温处理，适当补充液体。如果患者症状持续或加重，建议使用抗白细胞介素（IL）-6治疗，如托珠单抗（IL-6受体拮抗剂）。
免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS）其特异性症状为表达性失语，通常在CRS缓解后发生，其对症治疗根据分级而定： 1）1级且合并CRS：托珠单抗2）≥2级，托珠单抗效果不佳或未合并CRS：加用激素；3）早期发生严重CRS，且持续时间长：加用左乙拉西坦预防后续癫痫发作。
后续长期随访
在第4周时，医生将会评估CAR-T治疗的疗效，若疗效良好，患者将进入随访阶段。 患者在接受细胞治疗后体内可能长期存在CAR-T细胞，因此细胞输注后应该持续关注血细胞减少症、B淋巴细胞缺失、免疫球蛋白下降、感染、HBV激活、第二肿瘤等相关反应，并在必要时给予对症治疗。
上述就是CAR-T治疗的大致流程以及一些注意事项，希望能够让更多的癌友们更加了解这款新型细胞疗法，根据自身的病情评估，不放过任何能够带来临床获益的新疗法。
除了上述提到的CAR-T疗法外，还有：
1. 肿瘤浸润淋巴细胞疗法：TILs疗法，相当于直接从战场上拉回有战斗经验的老兵，经过一轮“政治审查”和业务能力“大比拼”，把内奸、叛徒尽量剔除出去，留下战斗力最强的，提供补给，再重新送回战场继续战斗；
2. TCR-T疗法：相较于CAR-T疗法，TCR-T疗法在实体瘤治疗领域具备独特优势）
3. CTL疗法：利用癌细胞特有的、正常细胞上没有或者含量很低的蛋白质做诱饵，把外周血中那“万里挑一”的真正能抗癌的淋巴细胞，挑选出来，然后在体外进一步改良和扩增，然后回输给患者）
4. 树突细胞疫苗：一群异质性的免疫细胞，抗原提呈功能最强, 是唯一能够激活初始型T细胞的专职抗原递呈细胞，因此也称为免疫系统的“哨兵”；及其他癌症疫苗等也正在不断改进技术，力求早日攻克实体瘤。
CAR-T疗法的获批将为中国患者带来更多临床获益
阿基仑赛注射液、瑞基奥仑赛注射液的纷纷获批上市，首先对符合其适应症的患者又增加了一种新的治疗选择，也就多了一份治愈的希望。
其次，这两次的获批意味着CAR-T疗法已经被国内环境所接纳，未来更多CAR-T产品或适应症的研发及审批都将得到提速。 经过近30年的发展，CAR-T细胞疗法已然兴起，该领域不会孤立的发展。目前已经有一些试验表示，很可能最好的肿瘤响应需要特异性的CAR-T疗法结合小分子治疗、免疫调节、化疗和基于抗体的治疗等多种治疗的协同作用，这些试验不提供特定的CAR，而是针对一些可能的抗原靶点设计CAR，这些抗原靶点取决于病人疾病的免疫表型。 在个性化医疗的时代，无论是单一疗法还是联合疗法，CAR-T无疑是医药领域火热的研究对象，希望今后能够取得更多突破，在血液肿瘤和实体瘤的治疗上展现其独特的实力！
参考文献
1.https://my.clevelandclinic.org/health/treatments/17726-car-t-cell-therapy
2.http://med.wanfangdata.com.cn/Paper/Detail?dbid=WF_QK&id=PeriodicalPaper_bxblbl202111007
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