CCO | 癌症合并房颤患者的抗凝治疗
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作者：三度医学
2022年4月16日，中国肿瘤学大会（CCO）整合肿瘤心脏病学分会学术会议隆重开启。围绕“爱心无限，抗癌无忧”主题，大会主席哈尔滨医科大学附属第一医院李悦教授、张志仁教授与国内外肿瘤心脏病专家汇聚云端，聚焦热点、布局新篇、精益实践，为肿瘤心脏病学的发展打牢基石！
01前言
预防血栓形成是目前肿瘤心脏病学的首要任务之一。医学文献更多关注癌症患者静脉血栓事件。然而，血栓栓塞的定义包括静脉和动脉血栓栓塞并发症，二者均应通过预防策略加以解决。动脉血栓栓塞并发症在肿瘤心脏病学中的发病率逐渐升高，可使死亡率增加三倍以上。最近数据显示，心肌梗死和卒中，特别是晚期癌症的发病率不断上升。动静脉血栓栓塞并发症可发生于同一组织类型的癌症。该研究证实，所有血栓事件的风险均与特定癌症类型引起的凝血功能障碍和血栓前状态密切相关。
癌症已被确认为房颤发生的独立危险因素。癌症患者的房颤发生率较非癌症患者高出60%以上。组织病理学诊断中，血液肿瘤，如骨髓瘤、白血病、淋巴瘤，以及实体肿瘤，如肺癌、肝癌、结肠癌或胃癌与血栓前状态风险增加有关。对于房颤合并癌症患者来说，抗血栓治疗预防卒中和全身血栓风险必不可少。出血风险同样取决于肿瘤类型。
02肿瘤心脏病学中抗凝治疗的局限性
Fradley和他的同事发表了一篇关于癌症合并房颤患者抗凝治疗观察总结。该研究显示，具有抗凝经典适应症的患者中（CHADS-VASc评分≥2且HAS-BLED评分＜3），近一半患者（44.3%）没有接受抗血栓预防治疗。最常见的病因是肾功能不全、既往出血史、化疗、血小板减少<50G/L、同时使用非类固醇类抗炎药和脑转移。一个重要的发现是，既往高血压、卒中或静脉血栓事件病史的老年患者（65岁或以上）更易接受抗凝治疗。
直到最近，专家们强调，没有足够证据证实新型直接口服抗凝剂（DOAC）在房颤合并癌症患者中的有效性和安全性。然而，维生素K拮抗剂（VKA）的使用同样存在问题。一方面，此问题与获得治疗国际标准化比率（INR）困难有关，因为许多抗癌药物可能会影响肝功能和凝血参数。另一方面，即使INR达到治疗范围，肿瘤部位相关出血风险增加仍令人担心，包括中枢神经系统、泌尿系统、上消化道或下消化道。传统低分子肝素（LMWHs）在许多临床情况下一直是首选，但其有效性从未得到证实，其在房颤患者中预防卒中的最佳剂量仍未确定。
03CHADS-VASc和HAS-BLED评分的价值
癌症患者中，合并房颤与较差预后相关，例如，无论是既往患有房颤，还是在癌症诊断后3年内发生与心脏毒性治疗相关的房颤，患者生存时间都较短。上述研究显示，CHA2DS2-VASC评分结果没有提到癌症诊断后前3年内发生房颤患者的死亡率。房颤的存在对患者预后具有重要意义。然而，若房颤是在癌症诊断3年后发生，CHA2DS2-VASC评分结果与死亡风险相关（P<0.001）。 许多专家提出了CHA2DS2-VASC量表是否可以用于癌症和房颤人群的问题。其中一项回顾性研究表明，合并房颤的癌症患者中，CHA2DS2和CHA2DS2-VASC可预测缺血性卒中。单因素分析中，CHA2DS2评分每增加一分可使卒中风险升高40%（HR=1.40，P=0.002），CHA2DS2-VASC评分每增加一分可使卒中风险升高29%（HR=1.29，P=0.002）。同样，两量表每增加一分可使死亡率分别增加22%和15%（P<0.001）。多因素分析显示，高Khorana评分是死亡率的预测因素（HR：4.5，P<0.001），CHA2DS2评分每增加一分可使死亡风险增加近20%（HR:1.19，P<0.001）。此外，抗血小板治疗和肌酐水平升高也与卒中风险增加相关，但对死亡率没有影响。 肿瘤的进展过程中，存在一些导致房颤的危险因素，特别是高龄、合并症，以及那些仅限于肿瘤学的因素，包括外科手术，特别是胸部手术，或抗癌药物。大量分析表明，许多抗癌药物，特别是那些作用于血液系统的药物，可导致房颤。抗癌治疗开始时房颤和血栓前状态风险最高，此结论提示两点，一是尽快识别心律失常事件，二是考虑何时开始抗凝治疗。
考虑到癌症患者人群的特殊性，其是否可以验证CHA2DS2-VASC评分？此外，许多癌症患者会出现血小板减少，特别是血液系统肿瘤患者。主要问题是，如果一种抗癌药物具有潜在内皮毒性，那么它是否可以以任何方式使用，并解释它是否具有额外出血风险。基本问题还包括检查抗凝药物和抗癌药物之间是否存在可导致出血风险增加的不良反应及相互作用。改变肿瘤药物浓度可能会导致抗肿瘤治疗效果欠佳或毒性增加。抗凝剂和抗癌药物显著相互作用的一个实例是接受伊布替尼治疗的患者群体，其潜在疾病，如慢性淋巴细胞白血病，会导致血小板功能障碍，使出血风险增加。因此，应避免伊布替尼和达比加群之间的相互作用。在使用Xa因子抑制剂的情况下，相互作用不强。
04抗凝药物的选择
抗凝治疗计划制定和控制至关重要。一项分析显示，房颤合并癌症患者咨询心脏科医生频率较低。然而，如果咨询心脏科医生，癌症患者接受抗凝治疗的可能性明显升高（相对风险度[RR]1.48）。接受心脏科医生管理的癌症患者中，卒中风险显著降低（HR 0.89），出血风险没有增加。无论是积极接受抗癌治疗还是仅接受随访，结果均显著。该研究证明了心脏病科医生（甚至是肿瘤心脏病学专家）在房颤合并癌症患者管理中的重要性。 现有规模最大且最新的分析比较了DOACs和VKAs在肿瘤学中的有效性和安全性，表明DOACs在预防房颤患者卒中方面更有效。与VKAs相比，DOACs显著降低了缺血性卒中（RR：0.84，P=0.007）和出血性卒中（RR：0.61，P<0.00001）风险。与VKAs相比，DOACs可使大出血风险下降32%（RR 0.68，P=0.01）。同样，与VKAs相比，DOACs的使用显著降低了颅内或胃肠道出血风险（RR0.64，P=0.006）。多因素综合分析结果显示，使用DOACs后，发生全身血栓或任何类型卒中的风险降低了35%（RR0.65，P<0.0001）。 是否应该按照肿瘤学中静脉血栓栓塞治疗的相同原则来选择DOACs？事实上，考虑到与癌症相关的血栓前状态风险，该决定应该个体化。每种情况下都应考虑出血风险。从静脉血栓栓塞随机对照试验的分析中得知，与使用LMWH（达肝素）相比，使用DOACs会导致DOACs使用者发生更多的出血事件。目前关于DOACs和癌症合并房颤患者没有随机试验结果，因此只能进行观察性研究分析。2010-2014年间对16,096名积极治疗肿瘤疾病的房颤患者进行的最大规模观察中，比较了DOACs和VKA（华法林）的疗效和安全性。利伐沙班和达比加群的出血率相似，但阿派沙班的出血率明显更低（0.37[0.17-0.79]）。所有抗凝剂在降低缺血性卒中发病率方面均有较好疗效。就静脉血栓事件发生率而言，所有分析的DOACs（利伐沙班、达比加群、阿匹沙班）均优于华法林。此外，与服用利伐沙班的患者相比，服用阿匹沙班的患者发生静脉血栓栓塞事件和严重出血事件较少。
国际血栓形成与止血学会（ISTH）的科学和标准化委员会（SSC）在其指南文件中总结了现有知识，建议考虑卒中和出血风险，为癌症合并房颤患者采取个体化治疗。抗癌治疗前已开始抗凝的患者，若抗凝药物与肿瘤药物无明显相互作用，则应继续接受抗凝治疗。对于抗癌治疗中新诊断的房颤，若没有发现显著药物间相互作用，较VKA或LMWHs应优先考虑DOACs。胃肠道肿瘤或其他易出血胃肠道疾病患者除外，这些患者的手术应该高度个体化。只有当患者由于持续性呕吐或恶心等原因不能服用口服抗凝剂时，才应推荐服用治疗剂量的低分子肝素。然而，有几种临床情况推荐使用VKA，包括机械瓣膜或中度至重度二尖瓣狭窄患者。
【参考文献】
S. Szmit, J. Kępski,M. Wilk.Management of Anticoagulation in Cancer Patients with Atrial Fibrillation[J]. Isr Med Assoc J, 2022, 3:183-185.
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