硼替佐米无法克服NDMM中1q21 gain的不良预后
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作者：聊聊血液
+1q新诊断多发性骨髓瘤
在新诊断多发性骨髓瘤（NDMM）中，通过FISH可检测到多种细胞遗传学异常，其中t(4;14)、 t(14;16)和del(17p)已经纳入R-ISS分期系统，而gain 1q21尚未纳入。
事实上，染色体1q(+1q) Gain是MM中常见的细胞遗传学异常，发生率为35-40%，且频率从SMM到复发性骨髓瘤会有所增加。携带该标记物的患者预后不佳，但关于拷贝数（copy number）和克隆大小（clone size）的预后意义的数据有一定的相互矛盾。
联合/不联合蛋白酶体抑制剂的诱导方案治疗高危FISH异常的结果有所混淆，此外部分研究中ISS数据不完整或缺乏使用自体干细胞移植(ASCT)或LDH，从而进一步掩盖了PI的影响。更重要的是，硼替佐米在中国患者中具有不同的副作用，可能影响给药剂量及其对不同风险因素的影响。
基于此，近期《Therapeutic Advances in Hematology》发表的一篇文章中，学者分析了香港7家血液中心具有完整临床人口统计学和生化数据的患者（多接受含硼替佐米三联诱导治疗），以评估+1q对治疗缓解和生存期的影响。
研究设计
作者回顾性分析了香港7家血液中心（玛丽女王医院、玛格丽特公主医院、屯门医院、尤德佩梅拉荷兰东方医院、基督教联合医院、将军澳医院和伊丽莎白女王医院），从2006.1到2020.7的新诊断有症状MM患者，需有骨髓FISH结果。
1q的定义为在20%的临界值水平下存在至少3个拷贝的1q21，即在至少20%的骨髓浆细胞(BMPCs)中存在+1q。低克隆大小（Low clone size）定义为20-49%的BMPCs中至少存在3个1q21拷贝，高克隆大小定义为≥50%。
研究结果
患者
共250例患者诊断时的完整细胞遗传学数据可用，包括研究纳入的+1q患者（表1）。中位随访时间37个月，中位年龄为62岁，64例(26.2%)为ISS-1，75例(30.7%)为ISS-2，105例(43%)为ISS-3。ISS-3患者的OS显著低于ISS-1/2（中位OS 62个月vs 119个月，p= 0.001）。
IgG是主要亚型(n= 104，50.5%)；112例(53.3%)患者接受了ASCT；205例(90.7%)接受了含硼替佐米的诱导，其中多数为三联诱导，包括VTD(n= 162；84.4%)、VCD(n= 16；8.3%)、VRD (n= 3；1.6%)、VMP (n= 6；3.1%)、PAD (n= 3；1.5%)和VD (n= 2；1.1%)。
伴+1q患者共167例(66.8%)；+1q与LDH升高(p= 0.025)和t(4;14)(p= 0.048)相关，但与ISS-3(p= 0.128)或其他高危FISH(p= 0.245)均无关。
缓解和生存
伴/不伴+1q的患者CR率相当(40.4% vs 59.6%，p= 0.587)，但与不伴+ 1q的患者相比，伴+1q患者的EFS更短（中位35个月vs 55个月，p= 0.05），OS更差（中位74个月vs 168个月，p= 0.00025）（图1）。
IMWG定义的 FISH高危因素，如（t(4；14)、del(17p)或t(14；16)），如果与+1q同时存在，则较仅+1q患者的OS更差（中位52个月vs 119个月，p= 0.001）。此外，根据Walker等定义的“双打击”骨髓瘤（> 3拷贝1q21伴ISS-3）的OS劣于非双打击骨髓瘤（中位48个月vs 119个月，p= 0.000083）。并且伴+1q患者的复发后/进展后生存期也劣于不伴+1q患者（中位60个月vs中位118个月，p= 0.000316）（图2）。
单变量和多变量分析如表2所示。在单变量分析中，ISS3、LDH升高、del(17p)、t(4;14)和 +1q为与较差OS相关的风险因素。在多变量分析中，+1q保留了其对OS的负面影响(p= 0.037，HR 1.840)，此外多变量分析中与不良OS显著相关的其他因素包括ISS-3(p= 0.04，HR 1.395)、高LDH(p= 0.046，HR 1.696)、del(17p)(p= 0.001，HR 2.73)和t(4；14)(p= 0.018，HR 1.929)。
1q拷贝数和克隆大小的影响
在167例+1q患者中，75例(44.9%)携带3个1q拷贝，92例(55.1%)携带> 3个拷贝。> 3个拷贝或3个拷贝1q患者的EFS（中位数39个月vs 35个月，p= 0.853）和OS（中位数74个月vs 61个月，p= 0.937）均无差异（图3）。
167例+1q患者中，111例(66.4%)患者的BMPCs 中+1q ≥50%，56例(33.6%)的+1q < 50% BMPCs。在+1q患者中，< 50%的患者的EFS（中位未达到vs 32个月，p= 0.51）和OS（中位未达到vs 62个月，p= 0.95）与克隆大小≥50%的患者相当。此外与1q拷贝数正常的患者相比，BMPCs中+1q < 50%患者的OS较短（中位未达到vs 168个月，p= 0.034）但EFS无差异（中位39个月vs 55个月，p= 0.494），而≥50%患者的EFS（中位32个月vs 55个月，p= 0.029）和OS（中位数62个月vs 168个月，p= 0.000112）均显著缩短。
ASCT对+1q的影响
112例患者(53.3%)接受了ASCT，其中56例(43.1%)患者伴+1q，74例伴+1q患者未接受ASCT。在伴+1q患者中，ASCT患者的OS（中位96个月vs 49个月，p= 0.000069）显著长于未接受ASCT的患者。在接受ASCT的患者中，不伴+1q的患者的OS倾向于优于伴+1q的患者（中位96个月vs 168个月，p= 0.086）（图4）。
结合ISS、LDH、+1q和IMWG定义的高危FISH
基于本研究中确定的预后参数，作者纳入ISS、LDH、+1q和IMWG定义的高危FISH开发了一个新的OS模型，为每个风险因素分配1分，生成0-4分的评分范围。无风险因素患者的中位OS未达到，1-2个风险因素为94个月，3-4个风险因素为48个月（图5）。
与具有1-2个风险因素的患者相比，具有0个风险因素的患者OS显著更佳(p= 0.005，HR 3.22)；与具有3-4个风险因素的患者相比，具有1-2个风险因素的患者的OS也显著更佳(p= 0.014，HR 1.86)（表3）。
讨论
本研究显示，+1q在中国MM患者诊断时很常见，它与OS较差相关，是接受含基于硼替佐米诱导治疗的MM患者中OS的独立不良风险因素，且与也EFS相关（但影响稍小）。OS较差主要是由于复发/进展后生存期显著缩短，表明疾病复发后/进展后存在更多耐药；但拷贝数和克隆大小不影响EFS和OS。而ASCT可以部分缓解+1q对生存的不利影响。本研究显示，在接受硼替佐米治疗的该类患者中，治疗耐受性良好，肺毒性未过量，但1q21 gain的患者预后始终较差。
最后，作者认为在ISS、LDH和IMWG定义的高危FISH的基础上增加+1q，能够开发一种新的风险评分系统。
参考文献
Hoi Ki Karen Tang,et al.The impact of bortezomib-based induction in newly diagnosed multiple myeloma with chromosome 1q21 gain.Ther Adv Hematol . 2022 Apr 18;13:20406207221082043. doi: 10.1177/20406207221082043. eCollection 2022.
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